制药企业验证过程中的偏差处理

制药企业验证过程中的偏差处理

制药企业进行验证活动时——可能会出现测试结果与验证目标不一致的情况，对于同一个不一致，不同的原因处理方式亦不同。对偏差进行分类管理，以不同的方法和流程区分对待，一方面能达到降低质量风险的目的，另一方面企业的偏差管理体系会更加系统、科学、高效。

根据各国GMP相关法规和指南的要求，制药企业应当有计划地开展验证活动，以保证整个生产过程受控。而验证过程中会不可避免地出现与验证目标不一致的情况。对于这种“不一致”，只有基于一套完善的偏差管理体系来支撑，才能真正达到准确处理与风险控制的效果。

验证过程中的偏差发生

偏差系指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况（引自ICH Q7，原文为：Deviation - Departure from an approved instruction or established standard.）。因此偏差发生的前提是已经预先定义了规则，偏差管理的基础是有效的，足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准。

验证活动是按照被批准的验证方案来实施的，在这份验证方案中，必须清楚地界定关键系统属性和参数，以及相关的可接受标准。在验证执行过程中，任何与可接受标准的偏离，都属于偏差的范畴，如未按照方案执行，出现了不符合既定可接受标准的结果等。对于出现的偏差，必须

真实地记录在报告中，并根据偏差管理的程序作出对应的处理，最终在所有的偏差已被关闭或者其影响可接受时给出验证成功的结论。

验证过程中的偏差分类

我们应该注意到，验证本身即是证明预先提出的程序或标准是否可以被确认的一个过程，即使导出了与预期不一致的结果，也不能说明验证对象（设施设备、仪器或系统）会对产品质量等造成影响（无论影响大小）。验证过程本身也是一个不断完善的过程，是“提出标准或标准程序——实施验证或确认——得出结论——重新审视标准——验证对象修改或预期标准调整——再次验证或确认”的一个螺旋前进或上升的过程。

具体来说，验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。即验证是在证明方法或者程序是适用的，是通过先设立一个理论上的标准，在经由一系列验证活动，最终建立或确定标准的过程。这个过程区别于正常生产的状态，正常生产中的标准是确定的或者是已被验证的。而验证过程中的“标准”是一个预设的标准，是正常生产标准的初始值、理论值或经验值，经过验证之后，这个“标准”才被最终确定为正常生产的标准。

在验证过程中产生的偏差，一部分是对已确定标准的偏离，一部分是对正在建立的标准的偏离。已确定的标准，包括但不限于已批准的操作规程、验证所用仪器设备、对物料的标准、对环境的要求等。正在建立的标准，比如设备本身未经过确认的属性（已经过确认的属性为已确定的

标准）、设备运行的方法与能力、清洁设备的方法等。对这两种不同标准的偏离，将验证过程中出现的偏差分为了两类：常规偏差和验证偏差。换言之，常规偏差是对已确定标准的偏离，除了验证过程中的某些情况，主要发生在正常生产过程中，产生于已验证的对象，如清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等。

尽管任何企业都无可避免地在生产过程中产生偏差，但这类偏差理论上是不应该发生的，制药企业应通过完善的组织机构、合理的文件系统和充分的人员培训来最大限度地预防偏差的发生。正如《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中的要求：“各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。”而验证时发生的常规偏差，GMP附录《确认与验证》中亦有明确的要求：“企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施”。

对于验证偏差，是对不确定标准的偏离或不符合。比如设备在进行安装确认（IQ）时，PID图纸与实际情况有差异，此时的图纸是设计的“标准”，不是经过确定的最终标准，因此这种差异是对不确定标准的差异。又如洁净区的更衣程序，验证过程中发现当前的程序不满足微生物限度的要求，由于此时的程序是不确定的，因此造成的不符合要求的结果也属于对不确定标准的偏离（这种不确定标准是双向的，即验证对象的不确定和接受标准的不确定）。GMP附录《确认与验证》中这样描述这类偏差：“当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，

得出最终的验证结论。”该条款不仅给出了验证偏差的范围，也给出了应采取的行动。

对比GMP中这两类偏差的描述，可见对于常规偏差和验证偏差的管理要求不同，其处理方式也是不同的。

验证偏差与常规偏差的区别

发生的原因不同

验证偏差是由于验证对象本身的不确定因素造成的，因为验证对象未经过确认或验证，不可避免地会出现不符合既定的验证目标值的情况。比如贴标机运行能力的验证，在URS中，贴标机的运行能力需求为不低于250 瓶/min，设备厂家提供的设备说明为300 瓶/min，于是方案中的可接受标准设计为300 瓶/min，而验证时只能达到280 瓶/min，这种偏离的原因显然是方案中的标准是厂商设定的、共性的、理想状态下的目标值，而验证的结果才能真实地反应出这台设备的实际能力。

常规偏差发生的原因很多，更加复杂，并且往往需要调查才能找出根本原因。验证过程中发生的常规偏差，可能是用于验证的方案不适用，比如使用了错误版本的方案；可能是测试所用的仪器不符合条件，比如超出了校准有效期或者在有效期内但是出现了超出计量范围的异常值；可能是物料不满足要求，比如使用了错误批号的物料或者未被放行的物料；可能是人员操作不规范，比如未按照要求取样造成样品受到污染等。这

些引发偏差的原因或简单或复杂，或单一或多重，归根结底都是可以规避的，都是“可以不发生”的。

处理方式不同

验证偏差需要记录和解释，必要时采取措施达到一致，如通过科学评估对原先设定的可接受标准进行调整，或者通过调整验证对象使两者一致。比如在“发生的原因不同”一节中贴标机运行能力验证的例子，发现运行能力达不到目标值，先记录偏差，再分析原因是设备本身的属性达不到验证目标，需要采取的行动是首先评估280 瓶/min是可以满足车间对生产能力要求的，因此将验证方案中的300 瓶/min的标准重新定义为280 瓶/min。此时的280 瓶/min是经过验证的标准，当设备投入生产后再出现达不到生产能力的情况时，该偏差便属于常规偏差，是偏离了已确定标准的偏差，处理方式需按照常规偏差的管理程序进行。

常规偏差首先要对其影响性做出初步判断，根据其对质量的影响进行分类，如归为关键偏差、中等偏差或是微小偏差。对于微小偏差，比如在使用之前发现仓库发送了错误的物料，仅需要记录和解释，并且及时更换物料修正错误。对于中等偏差和关键偏差，应调查其发生的根本原因，再评估偏差造成的影响，并建立纠正和预防措施（CAPA），批准后完成纠正行动，最后完成偏差报告。

对于常规偏差的处理，需要一套完整的偏差管理体系来支撑，对不同分类的偏差采取对应的处理流程。例如，水系统进行性能确认（PQ）第一阶段时发现某用水点微生物超标，由于第一阶段的水尚未用于生产，因