医学遗传学 16 肿瘤遗传学
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医学遗传学肿瘤遗传ppt课件
如： Lynch癌家族综合征
Li-Fraumeni综合征
6
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
7
二.家族性癌（familial carcinoma）
家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类 型的肿瘤。例如结肠癌患者12％～25％有结肠癌家 族史。我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族。许 多常见的肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、胃癌)通常是散 发的，但一部分患者有明显的家族史。
22
（三）神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
一种儿童常见的恶性胚胎瘤，
起源于神经嵴，发病率约1/10000。 有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
•
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
• • •
AD遗传 早发 多发 20%
致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰 神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生 。 23
遗传与肿瘤发生
1
肿瘤
• Carcinoma—karkinos(希腊文),意指“ 新生物” • 肿瘤—细胞异常增殖所形成的细胞群 • 癌(癌症,cancer)—所有恶性肿瘤
2
几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一 样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互 作用的结果。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤
发生率约1/21000～1/10000
临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿 瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称 为“猫眼”。 遗传型多为双侧发病，发病早， 有家族史。
9第十六章 肿瘤遗传学
共同特点：某条染色体特定片段的缺失
染色体异常在肿瘤发生中的作用
大多数肿瘤的染色体改变是复杂的，多样化的。 许多肿瘤的染色体改变虽非特异的，但也非随机的。 例如：急性粒细胞性白血病（ AML ）的染色体改 变集中于 8，21，7 ，16，17 ，5号等染色体上，且断 裂的部位也不是随机的，表明肿瘤染色体异常在细胞 癌变过程中有一定的作用。
四、遗传性缺陷或疾病与肿瘤发生 人类一些以体细胞染色体断裂为主要 表现的综合征，多具有AR、AD和XR的遗传 特性，统称为染色体不稳定综合征，它们 具有不同程度的易患肿瘤的倾向。
1.毛细血管扩张性共济失调（AT）
AR病，发病率为1/40000-1/10000
临床特征：
1.进行性小脑共济失调
2.眼和面部皮肤的毛细
图注：Fanconi贫血的异常染色体a示单体断裂； b示非同源染色体断裂后交换
第二节 癌基因（oncogene）
癌基因 与肿瘤相关的基因 抑癌基因
癌基因： 是指能够使细胞发生癌变的基因，首先发 现于病毒的基因组中。
病毒癌基因（viral
oncogene）：
逆转录病毒基因组中引发肿瘤的序列 是高度多样性的，称为病毒癌基因。
XP患者DNA切除修复系统有缺陷（核酸内切酶）
4.Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）
AR病，发病率1/350000 一种儿童期的骨髓疾病，又称全血细胞减少症 临床症状： 患者贫血，易疲乏，易出血和感染，常伴有先 天畸形，尤其是大拇指或桡骨发育不良（或缺如）， 皮肤色素沉着等。
图注：肉眼检查看不到虹膜组织，多为双侧性。
3. Wilms瘤即肾母细胞瘤
发病率：1/10000,约占全部肾肿瘤的6% 遗传型：38%，AD,双侧发病且发病早 散发型：62%，单侧发病且发病晚，
医学遗传学16肿瘤遗传学engv
D iag nosis
阐明诊断肿瘤染色体异常的方法和技术， 如细胞遗传学、分子细胞遗传学和体外 诊断测试。
肿瘤抑制基因和癌基因
Tum or Suppressor Genes
探讨这些基因在正常细胞生长和癌症发生中的 作用，以及激活它们的重要性。
Oncog enes
分析癌基因是如何工作的，以及它们如何导致 细胞增殖、生长和肿瘤形成。
BRCA 1和BRCA 2 在遗传性乳腺和卵巢癌中的 作用
基本原理
了解BRCA1和BRCA2基因突变与乳 腺和卵巢癌的遗传关系，并概述 研究的历史和进展。
诊断和筛查
评估提供给女性患有高风险 BRCA1和BRCA2突变的恶性肿瘤的 建议测试，如核酸测序、乳腺 MRI和乳腺癌筛查的利弊及问题。
预防和管理
肿瘤遗传学的道德和法律问题
隐私权和知情权
梳理伦理和法律框架，以确保医患之间协议和允许的用途，以便避免滥用或不适当的信息共 享。
安全性和风险管理
概述相关法律条款，例如HIPAA、遗传咨询和家族疾病历史评估，如何发现和管理遗传性风 险等问题。
肿瘤遗传学的未来
展望肿瘤遗传学的未来，并介绍正在进行的研究和创新，以更准确地了解癌 症的发生和进展，并开发出更好的治疗方案。
医学遗传学16肿瘤遗传学
遗传学和遗传学和肿瘤遗传学介绍，了解DNA和基因组的基本知识，以及这 些领域的历史和发展。
染色体异常和肿瘤
1
Im pact
2
讨论染色体异常对患者预后和治疗的影
响，特别是某些由染色体异常诱导或变
异的肿瘤。
3
A b erratio n s
了解癌细胞中的染色体异常，如数目异 常、结构异常和复制、修复和传播的错 误。
阐明诊断肿瘤染色体异常的方法和技术， 如细胞遗传学、分子细胞遗传学和体外 诊断测试。
肿瘤抑制基因和癌基因
Tum or Suppressor Genes
探讨这些基因在正常细胞生长和癌症发生中的 作用，以及激活它们的重要性。
Oncog enes
分析癌基因是如何工作的，以及它们如何导致 细胞增殖、生长和肿瘤形成。
BRCA 1和BRCA 2 在遗传性乳腺和卵巢癌中的 作用
基本原理
了解BRCA1和BRCA2基因突变与乳 腺和卵巢癌的遗传关系，并概述 研究的历史和进展。
诊断和筛查
评估提供给女性患有高风险 BRCA1和BRCA2突变的恶性肿瘤的 建议测试，如核酸测序、乳腺 MRI和乳腺癌筛查的利弊及问题。
预防和管理
肿瘤遗传学的道德和法律问题
隐私权和知情权
梳理伦理和法律框架，以确保医患之间协议和允许的用途，以便避免滥用或不适当的信息共 享。
安全性和风险管理
概述相关法律条款，例如HIPAA、遗传咨询和家族疾病历史评估，如何发现和管理遗传性风 险等问题。
肿瘤遗传学的未来
展望肿瘤遗传学的未来，并介绍正在进行的研究和创新，以更准确地了解癌 症的发生和进展，并开发出更好的治疗方案。
医学遗传学16肿瘤遗传学
遗传学和遗传学和肿瘤遗传学介绍，了解DNA和基因组的基本知识，以及这 些领域的历史和发展。
染色体异常和肿瘤
1
Im pact
2
讨论染色体异常对患者预后和治疗的影
响，特别是某些由染色体异常诱导或变
异的肿瘤。
3
A b erratio n s
了解癌细胞中的染色体异常，如数目异 常、结构异常和复制、修复和传播的错 误。
肿瘤遗传学
? 17q 5q21 5q21-22
所涉及肿瘤
RB瘤,骨肉瘤,肺癌,乳腺癌 骨肉瘤,肺癌,乳腺癌,肝癌
肾母细胞瘤,肺癌等 肾母细胞瘤,肺癌等
I型神经纤维瘤 结肠直肠癌 结肠癌 食管癌
乳腺癌,卵巢癌 家族性腺瘤息肉 家族性腺瘤息肉
****《医学遗传学》CAI教学 ****
10
2、功能：抑制细胞生长,促进细胞分化。当两个等位基 因都因突变或缺失而丧失功能,即处于纯合失活状态时 ,细胞会因正常抑制的解除而引起恶性转化。这些肿瘤 在临床上都呈AD遗传,但从基因水平上看都是隐性的, 即只有两个等位基因均有突变或缺失时才使细胞恶性 转化。
2019/9/7
****《医学遗传学》CAI教学 ****
6
CML的染色体易位与C-abl癌基因的激活
2019/9/7
****《医学遗传学》CAI教学 ****
7
Burkitt
淋巴瘤
的染色 体及CMYC的 激活过
程
2019/9/7
****《医学遗传学》CAI教学 ****
8
⑶癌基因扩增:原癌基因还可因异常扩增而过度表达。 ⑷甲基化程度降低而激活。 五、肿瘤抑制基因失活学说 1.肿瘤抑制基因:又称抑癌基因,肿瘤易感基因,抗癌基因或 隐性癌基因,是指其产物能直接或间接地抑制细胞增生、 癌变或转移而当发生突变、缺失时可引起细胞恶性转化、 导致肿瘤发生的一类基因。
2019/9/7
****《医学遗传学》CAI教学 ****
17
⑶WT1基因:定位于11p13,蛋白产物是一个含4个锌指的蛋 白质,与EGR-1所含的3个锌指结构很相似,且与EGR-1一 样能识别并特异结合DNA上一段特定序列(5'-CGC CCC GC-3'),但EGR-1可促进下游序列的转录,而WT1基因产物 则阻抑转录的进行。发生变异的WT1基因的蛋白产物不 能与该特定DNA序列结合,故不能阻抑转录过程。
所涉及肿瘤
RB瘤,骨肉瘤,肺癌,乳腺癌 骨肉瘤,肺癌,乳腺癌,肝癌
肾母细胞瘤,肺癌等 肾母细胞瘤,肺癌等
I型神经纤维瘤 结肠直肠癌 结肠癌 食管癌
乳腺癌,卵巢癌 家族性腺瘤息肉 家族性腺瘤息肉
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10
2、功能：抑制细胞生长,促进细胞分化。当两个等位基 因都因突变或缺失而丧失功能,即处于纯合失活状态时 ,细胞会因正常抑制的解除而引起恶性转化。这些肿瘤 在临床上都呈AD遗传,但从基因水平上看都是隐性的, 即只有两个等位基因均有突变或缺失时才使细胞恶性 转化。
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6
CML的染色体易位与C-abl癌基因的激活
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7
Burkitt
淋巴瘤
的染色 体及CMYC的 激活过
程
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8
⑶癌基因扩增:原癌基因还可因异常扩增而过度表达。 ⑷甲基化程度降低而激活。 五、肿瘤抑制基因失活学说 1.肿瘤抑制基因:又称抑癌基因,肿瘤易感基因,抗癌基因或 隐性癌基因,是指其产物能直接或间接地抑制细胞增生、 癌变或转移而当发生突变、缺失时可引起细胞恶性转化、 导致肿瘤发生的一类基因。
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17
⑶WT1基因:定位于11p13,蛋白产物是一个含4个锌指的蛋 白质,与EGR-1所含的3个锌指结构很相似,且与EGR-1一 样能识别并特异结合DNA上一段特定序列(5'-CGC CCC GC-3'),但EGR-1可促进下游序列的转录,而WT1基因产物 则阻抑转录的进行。发生变异的WT1基因的蛋白产物不 能与该特定DNA序列结合,故不能阻抑转录过程。
医学遗传学16肿瘤遗传学engv
Therefore, the cancer cell arises and progresses once out of a possible 1014 cellular targets. That only happens in 1 in 3 people. Even then it usually takes 60 or 70 years to occur.
In one of the translocated chromosomes, part of a gene called abl is moved from its normal location on chromosome 9 to a new location on chromosome 22. This breakage and reattachment leads to an altered abl gene. The protein produced from the mutant abl gene functions improperly, leading to CML.
The pathway for normal cell growth starts with growth factor, which locks onto a growth factor receptor. The signal from the receptor is sent through a signal transducer. A transcription factor is produced, which causes the cell to begin dividing. If any abnormality is detected, the cell is made to commit suicide by a programmed cell death regulator.
医学遗传学肿瘤遗传学
85%为癌(carcinoma)
上皮细胞
2%为肉瘤(sarcoma)
间叶组织（结缔组织、脂肪、肌肉、脉 管、骨、软骨）
5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia)
脾、淋巴结
造血组织
现在是4页\一共有98页\编辑于星期二
肿瘤发生的危险因素？
现在是5页\一共有98页\编辑于星期二
欧美人乳腺癌的发病率较高 犹太人白血病发病率较高
日本人患松果体瘤者比其他民族高11～12倍
不同种族同一肿瘤的好发年龄有差异 同一肿瘤在不同人种的组织类型有差异
现在是13页\一共有98页\编辑于星期二
肿瘤与遗传：
1.遗传性恶性肿瘤 2.遗传性癌前病变
3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征
4.多基因遗传的肿瘤
染色体异常表现
易患肿瘤
双着丝粒(dicentric）
Bloom综合征 （BS）
AR
三射体（triradial） 四射体(quadriradial） 微小染色体(minute）
SCE增高
急性非淋巴细胞 白血病、舌癌、 淋巴瘤、胃肠道 肿瘤
着色性干皮病 （XP）
AR
双着丝粒 染色体断裂
皮肤癌、黑色素 瘤、急性白血病、 舌癌
现在是14页\一共有98页\编辑于星期二
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童 视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属AR, 因为只有
RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿瘤发生的
角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的RB1等位基因传递 下一代的机率为50％，随后当另一等位基因发生体细胞性基因 突变时即发病。RB1突变体现了肿瘤发生的“二次打击”学说。 80-90%病例属新发生性。我国1/11300
医学遗传学肿瘤遗传学PPT课件
间叶组织（结缔组织、脂肪、 肌肉、脉管、骨、软骨）
5%为淋巴瘤(lymphoma) 脾、淋巴结
3%为白血病(leukemia) 造血组织
4
肿瘤发生的危险因素？
5
肿瘤的病因复杂
化学致癌剂 多环芳烃化合物 黄曲霉素 病毒 乙肝病毒 人乳头瘤病毒 辐射 紫外线 电离辐射 契尔诺贝利核泄漏 生活方式 吸烟 饮酒 地理环境 环境污染 遗传因素 。。。
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Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
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Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
13
肿瘤与遗传：
1.遗传性恶性肿瘤 2.遗传性癌前病变 3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征 4.多基因遗传的肿瘤
14
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童
视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属 因为只
有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿
瘤发生的角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的
肿瘤是一大类疾病， 种类在100种以上， 涉及到人体的多个 脏器和组织
恶性肿瘤对人类的 生命健康构成了严
1
2020年全球人口80亿，癌症发病将达到2000 万人，死亡将达到1200万人，癌症将成为新世 纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威 胁(WHO)。
2
2011年我国死因顺位
顺位
1 2 3 4
9
肿瘤的家族聚集现象：
医学遗传学课件：肿瘤遗传学
coli 恶变导致结肠癌和直
肠癌 APC
单基因病的癌变倾向
I型神经纤维瘤 NF1 恶变为神经纤
维肉瘤，皮肤 鳞癌
单基因病的癌变倾向
基底细胞痣综合征
MIM 痣癌变 部分合并髓母细胞
瘤，卵巢纤维瘤， 下颌骨纤维瘤和牙 釉母细胞瘤
遗传性恶性肿瘤
视网膜母细胞瘤 RB 二次突变假说
着色性干皮病
染色体畸变与肿瘤
干系 stem line 众数 modal number 旁系 side line
Nowell and Hungerford
染色体数目异常
超二倍体 hyperdiploid 47~57 假二倍体 pseudodiploid 46 亚二倍体 hypodiploid 35~45 高异倍体 hyperaneuploid
Ami McKay
DeCODE Genetics in iceland
恶性肿瘤遗传学
肿瘤细胞的遗传性 易感基因的遗传性
染色体病的癌变倾向
唐氏综合征 白血病 Klinefelter综合征 乳腺癌或性腺母细胞瘤 Turner综合征 肉 Familial polyposis
染色体结构异常
双微体 double nimutes 均染区 homogenously staining region 标记染色体 marker chromosome
慢性粒细胞白血病
Ph染色体
急性粒细胞型白血病
8号染色体三体 7号染色体三体 5号染色体单体
Burkitt淋巴瘤
14q+染色体
单克隆假说
二次突变假说
多步损伤学说
谢 谢！
肿瘤遗传学
定义
肿瘤 tumor 癌症 cancer
肠癌 APC
单基因病的癌变倾向
I型神经纤维瘤 NF1 恶变为神经纤
维肉瘤，皮肤 鳞癌
单基因病的癌变倾向
基底细胞痣综合征
MIM 痣癌变 部分合并髓母细胞
瘤，卵巢纤维瘤， 下颌骨纤维瘤和牙 釉母细胞瘤
遗传性恶性肿瘤
视网膜母细胞瘤 RB 二次突变假说
着色性干皮病
染色体畸变与肿瘤
干系 stem line 众数 modal number 旁系 side line
Nowell and Hungerford
染色体数目异常
超二倍体 hyperdiploid 47~57 假二倍体 pseudodiploid 46 亚二倍体 hypodiploid 35~45 高异倍体 hyperaneuploid
Ami McKay
DeCODE Genetics in iceland
恶性肿瘤遗传学
肿瘤细胞的遗传性 易感基因的遗传性
染色体病的癌变倾向
唐氏综合征 白血病 Klinefelter综合征 乳腺癌或性腺母细胞瘤 Turner综合征 肉 Familial polyposis
染色体结构异常
双微体 double nimutes 均染区 homogenously staining region 标记染色体 marker chromosome
慢性粒细胞白血病
Ph染色体
急性粒细胞型白血病
8号染色体三体 7号染色体三体 5号染色体单体
Burkitt淋巴瘤
14q+染色体
单克隆假说
二次突变假说
多步损伤学说
谢 谢！
肿瘤遗传学
定义
肿瘤 tumor 癌症 cancer
医学遗传学16遗传与肿瘤发生
Top 3 cancers by incidence： Lung cancer、breast cancer & Colorectal Cancer
Top 3 cancers by mortality ： Lung cancer、Gastric Cancer& liver Cancer
2020年 全 球 人 口 80亿 ， 癌 症 发 病 将 达 到 2000万人，死亡将达到1200万人，癌症将成为
• 1971年美国的分子遗传学家H．M．特明发现
了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的
核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了
（Reverse-Transcriptase）反转录酶，于是提
出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录 和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重 组，能形成癌基因。
70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行 了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录 形成相应的前病毒，并整合到宿主细胞DNA上。 导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产 物——转化蛋白。
性转化的功能。
bcr/abl融合基因编 码的蛋白具有增强 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性， 改变了细胞多种蛋 白质酪氨酸磷酸化 水平和细胞微丝机 动蛋白的功能，从 而扰乱了细胞内正 常 的 信 号 传 导 途 径， 使细胞失去了对周 围环境的反应性， 并抑制了凋亡的发 生.
Mantle cell lymphoma
Provirus：一种细胞内病毒DNA，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整 合在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR
gag
pol
env
医学遗传学名词解释(肿瘤遗传学)
医学遗传学名词解释(肿瘤遗传学)1、癌家族(cancer family)癌家族是指一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。
2、家族性癌(familial cancer)家族性癌通常表示一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。
3、原癌基因(cellu1ar oncogene，c-onc)存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因。
4、干系与旁系(stemline and sideline )在肿瘤多克隆细胞群中，占主导数目的克隆构成肿瘤干系，占非主导数目的克隆称为旁系。
5、众数(model number)指肿瘤细胞干系的染色体数目称为众数。
6、二次突变假说(two-hit hypothesis)二次突变假说假设视网膜细胞瘤是由两个独立与连续的基因突变产生的，即二次突变事件引起的。
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，而第二次突变随机发生在体细胞中。
在这种情况下，双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变井形成肿瘤。
相比之下，非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，因而在双侧视网膜都发生二次突变的可能性较小。
7、特异性标记染色体(specificity marker chromosome)在肿瘤的发生发展过程中，由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的标志染色体，其中有一小部分能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标志染色体，与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关。
8、Ph染色体在慢性粒细胞性白血病（CML）中发现了一条比G组染色体还小的异常染色体，称为Ph染色体。
约95%的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，‘它可以作为CML的诊断依据。
9、多步骤致癌(multistep carcinogenesis)假说多步骤致癌假说又称多步骤损伤学说(multistep theory) ，细胞癌变往往需要多个癌相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌相关基因的激活与失活。
医学遗传学肿瘤遗传学ppt课件
3、其他肿瘤抑制基因
*
WT1 11p13 Wilms瘤 MST1 (p16) 9p21 恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、 (CDKN2A) 膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病 MST2 (p15) 9p21 儿童急性淋巴母细胞性白血病、 (CDKN2B) 非小细胞性肺癌 NF1 17q11.2 神经纤维瘤 CDKN1A(P21) 6p21.1 多种肿瘤 CDKN1B(P27) 12p13 多种肿瘤 BRCA1基因 17q21 乳腺癌 DCC基因 18q21.2 结直肠癌 APC 5q21 结直肠癌 Nm23基因 17q21.3 肿瘤转移抑制基因
原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内 存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态
依其编码产物的功能及生化特性的不同分类
二、癌基因、原癌基因及其功能
1、生长因子
RB与细胞周期
G1
S
G2
M
RB
E2F
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化
P16、P21、P27等
Ｒb及其产物在 细胞周期的G1期 发挥调控
40%的癌症发生Rb的突变或缺失，RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子，起DNA复制阻断的作用，它能与失活的转录因子E2F结合，防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，诱导DNA不断复制，使细胞无休止地分裂。
肿瘤基因组计划
*
2008年6月国际癌症基因组计划成立。
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研究已经取得了初步的数据。
数目异常 结构异常
01
第一节 染色体异常与肿瘤
01
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914
16肿瘤遗传 最终
正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去 了肿瘤细胞表型。 正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。 能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因。 癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿 瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活 。肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤， 但癌基因导入无此作用。 第1个发现的肿瘤抑制基因是Rb基因，位于 13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。 最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与许多 肿瘤的发生相关。
NTU
Genetics
癌基因：产物与肿瘤性转化有关的基因。
NTU
Genetics
⒈原癌基因：影响生长和分化的正常细胞 基因，可通过如下方式转化为癌基因：
⑴逆转录病毒转导（病毒癌基因）
⑵原位变化影响它们的表达或功能而使其转化
为细胞癌基因。
原癌基因指尚未激活、不具有致癌作用的细胞癌基因，保持着控制细 胞生长的正常生物学功能，当由于病毒感染或其他激活因素作用被激活成 为癌基因，则可能致癌。 NTU “癌基因”或“肿瘤基因”是具有潜在诱导细胞恶性转化的基因，许 Genetics 多因素都可影响或干预它的表达。首先，通过流行病学调查和细胞生物学 的实验研究发现，病毒是某些癌症发病的重要起因。某些逆病毒的基因片 段嵌入细胞基因中，能迅速表达，而使细胞呈恶性转化；有些逆病毒基因 嵌在正常细胞染色体DNA的某一特定部位，改变了其连接部位基因的正常表 达，而使细胞癌变。这种能够诱导细胞癌变的基因称为“肿瘤癌基因”。 科学家已经从这些嵌入的基因中鉴别出30多种以上，都涉及病毒的诱生。 其次，在一些有癌聚集倾向的家族人群的细胞中，分离出与肿瘤病毒 癌基因的同源序列。这种基因是正常的细胞基因，其表达产物与细胞的正 常生长、增殖和分化过程有关。一旦被某种因素激活，就会转变成有转化 细胞活力的癌基因，因为它能转变为癌基因，因此叫做 “原癌基因”或“ 细胞原癌基因”。
NTU
Genetics
癌基因：产物与肿瘤性转化有关的基因。
NTU
Genetics
⒈原癌基因：影响生长和分化的正常细胞 基因，可通过如下方式转化为癌基因：
⑴逆转录病毒转导（病毒癌基因）
⑵原位变化影响它们的表达或功能而使其转化
为细胞癌基因。
原癌基因指尚未激活、不具有致癌作用的细胞癌基因，保持着控制细 胞生长的正常生物学功能，当由于病毒感染或其他激活因素作用被激活成 为癌基因，则可能致癌。 NTU “癌基因”或“肿瘤基因”是具有潜在诱导细胞恶性转化的基因，许 Genetics 多因素都可影响或干预它的表达。首先，通过流行病学调查和细胞生物学 的实验研究发现，病毒是某些癌症发病的重要起因。某些逆病毒的基因片 段嵌入细胞基因中，能迅速表达，而使细胞呈恶性转化；有些逆病毒基因 嵌在正常细胞染色体DNA的某一特定部位，改变了其连接部位基因的正常表 达，而使细胞癌变。这种能够诱导细胞癌变的基因称为“肿瘤癌基因”。 科学家已经从这些嵌入的基因中鉴别出30多种以上，都涉及病毒的诱生。 其次，在一些有癌聚集倾向的家族人群的细胞中，分离出与肿瘤病毒 癌基因的同源序列。这种基因是正常的细胞基因，其表达产物与细胞的正 常生长、增殖和分化过程有关。一旦被某种因素激活，就会转变成有转化 细胞活力的癌基因，因为它能转变为癌基因，因此叫做 “原癌基因”或“ 细胞原癌基因”。
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第二节
染色体易位
癌基因
若断裂点位于细胞癌基因所在部位，则可以改变细胞癌
基因的结构或其调控系统，使之被激活。
Burkitt淋巴瘤
t(8;14)(q24;q32)
8号染色体上有c-myc，14号染色体上有免疫球蛋白重 链基因（含增强子），易位后增强子使c-myc过表达
CML t(9;22)(q34;q11)
中可有不同的染色体异常，或同一染色体异常出现 于不同的肿瘤的少数细胞
三、染色体畸变与肿瘤的关系
Ph染色体 (22q-)
9号染色体和22号染色体相互易位后，22号 剩余的部分, 95%的CML中，可检出Ph染色体
14q＋染色体
90% Burkitt淋巴瘤cell中存在8号与14号易 位的染色体，易位后的14号染色体。
段释放到胞浆中，DNA染色后，这些多余的染色体DNA 成
分形成连在一起的双点样形状，即双微体。
第二节
癌基因
病毒诱导与启动子插入：逆转录病毒的长末
端重复序列LTR 中有启动子，插入到细胞癌基
因附近，使之激活，如c-myc基因的激活
第三节
肿瘤抑癌基因
抑癌基因(tumor suppressor gene) 又称肿瘤抑制基因或隐性癌基因
核内转录因子类 核内DNA结合蛋白 ，主要是一些转录因子， 可调节某些基因的转录和DNA的复制，促进细 胞增殖。
第二节
癌基因
原癌基因的突变与肿瘤发生
细胞中原癌基因可以通过一些机制而激活，导
致基因表达或过表达，从而使细胞癌变。
点突变：细胞癌基因DNA序列中单个碱基的改变 而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功 能异常。 细胞癌基因C-HRAS1第12位密码子GGC突变为 GTC，成为HRAS1癌基因
发生在体细胞。二次突变相加，完成始动，从良性 细胞变成恶性细胞。非遗传性病例，是同一个体细 胞发生两次独立的突变。
一、视网膜母细胞瘤的RB1基因
RB基因位于13q14.2，RB基因编码的Rb蛋白
是一种磷酸化蛋白质，主要作用是调节细胞
周期，其能力与Rb蛋白磷酸化状态有关， Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可与细胞内转 录因子(E2F)结合，抑制基因的转录，细胞 不能通过G1期，进入S期 ，细胞不能增殖；
在DNA连接酶的作用下，将新合成的单链片段与原
有的单链以磷酸二酯键相连
第二节
癌基因
癌基因(oncogene)：能够使细胞发生癌变的 基因。
病 毒 癌 基 因 (viral oncogene,v-onc) ： 从 病
毒中分离出的遗传物质，可以使正常细胞发 生转化而癌变。
细 胞 癌 基 因 (cellular oncogene, c-onc) （原癌基因 proto-oncogene）：细胞中正常
9q34处有C-ABL，22q11区有BCR，易位后形成一融 合基因，产生蛋白质活性高
第二节
基因扩增
癌基因
细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而
激活并导致细胞恶性转化
均质染色区（HSR):扩增过程在某一染色体区域产生
一系列重复DNA 片段，使染色体的这一区域出现相对 解
旋的浅染区
双微体（DMs):染色体区域重复复制形成许多DNA片
突变就可以使p53蛋白失去活性。
二、P53
p53蛋白作用机制： p53蛋白（核内磷酸化蛋
白）作为转录因子可与特异 DNA 结合，激活 RB、CIP(p21)、KIP(p27)等基因，竞争性
cyclinE与CDK2的结合、抑制细胞内转录因子
E2F的活性，使细胞不能由 G1期进入S期。
在一些外界刺激的DNA损伤的情况下， P53蛋
（recessive oncogene) ：正常细胞中 存在抑制肿瘤发生的基因
一、视网膜母细胞瘤的RB1基因
发生机理： 二次突变学说(two mutation theory)
肿瘤的发生需要一个细胞发生两次突变。
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，
导致每一个体细胞均带有一个突变，而第二次突变
白质水平升高，可诱导细胞凋亡。
NM23基因
NM23基因家族有两个： NM23H1 NM23H2 nm23蛋白有核苷二磷酸激酶活性， 有嘌呤结合功能
第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划 肿瘤的多步骤发生 细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作 用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不 同的肿瘤相关基因的激活和失活。这些基因的激 活和失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也 有一定的配合，肿瘤细胞表型的最终形成是这些 被激活与失活的相关基因共同作用的结果。除此 之外，还包括病毒癌基因的整合，肿瘤抑制基因 的突变和缺失
儿童眼内的恶性肿瘤，发病率1/21000，多在4岁前发病
分遗传型和非遗传型
遗传型 20%～25% 双侧发病
非遗传型（散发型） 75%～80% 90%单侧发病
发病早（一岁半前）
有家族史 符合常显
发病晚（2岁以后）
二、多基因遗传的肿瘤
多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶
性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和
性肿瘤，并死于癌转移。
着色性干皮病（XP）
病因：DNA的切除修复系统有缺陷，缺少内切
核酸酶，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体（TT），因而导致突变率增高。
Fanconi贫血(FA)
症状：是一种常染色体隐性遗传的儿童骨髓疾病，
患者有全血细胞减少，所以又称为先天性全血细 胞减少症。骨骼畸形、脑损伤、心脏缺陷
的基因，是细胞生长发育所必须的
第二节
细胞癌基因的分类： 蛋白激酶类
癌基因
主要是一些生长因子受体，与生长因子结合，形成
酪氨酸激酶，触发细胞反应 信号传递蛋白类 膜相联系的 其基因产物为蛋白质酪氨酸激酶
细胞质的
其基因产物是一类丝氨酸/苏氨酸激酶
第二节
癌基因
生长因子类 各种生长因子，可刺激细胞生长、增殖。 如血小板生长因子、成纤维细胞生长因子
童期病。一岁左右学习走路时，即可出现共济
失调。眼和面部皮肤的毛细血管扩张。
共济失调毛细血管扩张症（AT）
病因： AT患者对射线敏感，染色体不稳定。
致病基因位于11q22-q23，基因产物是一种蛋
白激酶，调节细胞周期，修复受损的DNA
Bloom综合症
症状：身材矮小、免疫功能缺陷、日光
敏感性部位红斑、多在30岁前发生各种肿 瘤和白血病
第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划
第四节 ห้องสมุดไป่ตู้瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划
癌基因组解剖计划（cancer genome anatomy
project，CGAP）是美国NIH在90年代发起的 一项有关肿瘤研究的宏伟计划。
同时建立了CGAP网址
（/ncicgap）。
Rb蛋白磷酸化，与E2F分离，E2F促进细胞
转录，由G1期进入S期，细胞进行增殖。
二、P53
p53基因位于17p13.1，长20kb，含11个外显
子，编码393个氨基酸组成的分子量为53kD的 蛋白质。 P53基因在50%左右的人类恶性肿瘤 中存在变异，居第一位
p53蛋白有4个功能区 p53蛋白功能形式是四聚体，一个等位基因的
旁系：细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系
三、染色体畸变与肿瘤的关系
肿瘤细胞中常见到结构异常的染色体
标记染色体(marker chromosome) 某一结构异常
的染色体较多地出现在某些肿瘤的细胞内。
特异性标记染色体：经常出现于某一肿瘤细胞中
的标记染色体。
非特异标记染色体：是非特异性的，即同一肿瘤
实体瘤的染色体缺失：
以染色体片段的缺失为主。 例 视网膜母细胞瘤中的13q14小细胞肺癌3号短臂中间缺失3p14→23等。
四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性
肿瘤的遗传易感性：
某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性
共济失调毛细血管扩张症（AT）
症状：是一种常染色体隐性遗传病，常在儿
Bloom综合症 病因：染色体不稳定，DNA修复酶系统有 缺陷。 其基因产物为RecQDNA解链酶，
基因突变导致解链酶活性降低而不能修复
损伤DNA。
着色性干皮病（XP）
症状：是一种常染色体隐性遗传病，临床表
现主要是皮肤对紫外线非常敏感。在皮肤受到
阳光照射的部位，可发生色素沉着、红斑等，
可发展为基底细胞癌，患者常在儿童期发生恶
第十七章 肿瘤遗传学
总 论
肿瘤是细胞异常增殖形成的细胞群 肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同
作用的结果
第一节
肿瘤发生的遗传学基础
一、单基因遗传的肿瘤
二、多基因遗传的肿瘤
三、染色体畸变与肿瘤的关系
四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤
的倾向
一、单基因遗传的肿瘤
视网膜母细胞瘤（RB）
环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、
胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，
患者一级亲属的患病率都显著高于群体
患病率。
三、染色体畸变与肿瘤的关系
大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体 实体瘤的染色体数目多在二倍体左右，或在三、
四倍体之间
干系：肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数
的细胞系
众数：干系肿瘤细胞染色体的数目
病因：缺少外切核酸酶，不能切除紫外线诱发的
胸腺嘧啶二聚体T-T；非同源染色体之间常产生交
联而导致易位。
切除修复
特异的核酸内切酶识别DNA损伤部位，在5′端打开
一个切口，核酸外切酶从5′到3′方向切除损伤的单 链片段；