乳腺癌病因的高危因素分析

乳腺癌病因的高危因素分析青海大学附属医院肿瘤内科(810001)　祁玉娟

摘要　乳腺癌是女性最常见肿瘤之一,综述乳腺癌发病的相关因素如年龄、月经、生育、哺乳、身高、家族史、饮食结构及环境、心理因素等,从而降低发病率是本文的研究内容。

关键字　乳腺癌　病因　高危因素

中图分类号　R737.9

乳腺癌是当今世界女性最多发的恶性肿瘤。近20年尤为显著,每年全世界约有100万妇女患乳腺癌,50万妇女死于乳腺癌[1]。据报道,美国20世纪80年代以来,乳腺癌发病率约以年均3%的速度上升,在加拿大、美国、新西兰等西欧和北美地区,乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中始终居首位。我国乳腺癌发病率在世界上虽属低发国家,但近年出现明显上升趋势。我们旨在通过乳腺癌高危因素的分析,做到早诊断、早治疗,提高生存率及生存时间。目前国内外研究乳腺癌的高危因素有。

1　年龄　在月经初潮前及20岁前,发病罕见,约0.2%[2],20岁以后迅速上升,(45～50)岁较高。

2　种族　美国白人女性乳腺癌的终生危险较黑人女性高,在美国的亚裔、西班牙裔及美籍印第安人妇女的乳腺癌发病率大大低于那些(非西班牙裔)白人妇女[3]。与中国大陆、新加坡和香港妇女相比,居住美国的亚洲出生的华人女性乳腺癌的年发病率几乎是她们的两倍,美国出生的华人妇女乳腺癌发病率仍然较高。

3　月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关　早龄初潮(11岁或更早),较晚的绝经末期年龄(55岁以后)为已确定的可重复危险因素。较短的月经周期与较高的乳腺癌发病危险性一致[4]。绝经年龄每延迟一年,乳腺癌的发病危险约增高3%。4　生育因素　较晚的初次全程妊娠年龄,未育者,经产妇较低的产次亦为已确定的可重复危险因素。第一胎足产超过35岁,每超过1年发病危险性大约增加5%,而后每增加1次生产,降低7%。目前多项研究显示:较短的分娩间隔与终生低乳腺癌的发病危险相关。

5　哺乳　哺乳总时间与乳腺癌的危险性呈负相关。有人调查:哺乳的母亲比不哺乳者乳腺癌发生的危险性小(2～3)倍,哺乳时间越长,乳腺癌发生的机会越少。1个很好的证明就是爱斯基摩人平均哺乳时间在3年以上,有的持续哺乳长达30年,她们的乳腺癌发生率仅为1.3/10万。

6　体重　老年绝经后女性体重增加5公斤,危险性增加8%。绝经后,肾上腺和绝经后的卵巢所产生的C19类固醇雄烯二酮被脂肪组织中的芳香化酶芳香化后生成雌酮[5]。肥胖者无论是雄烯二酮的产生还是芳香化酶的活性都增加。来源于脂肪组织的雌酮被利用转化成更具生物活性的雌二醇,血液中雌酮和雌二醇水平与绝经后妇女的体重成正相关关系,这种雌激素水平随着肥胖的增加与乳腺癌危险性升高有关。

Mannist o研究发现乳腺癌危险性随WHR(体重、腰围及臀围比例)增加而迅速增加,绝经前妇女WHR超过0.87者比低于0.78者乳腺癌危险性增加4.6倍。绝经期后妇女体脂百分比、体脂体重和非体脂体重的升高均增加乳腺癌的发病率,而绝经前妇女没有这种相关性,认为绝经前后WHR均与乳腺癌发病呈正相关,并且不依赖于其他因素,为单独的乳腺癌危险因素。

7　身高　有学者分析表明:绝经前每增加5公分身高,患乳腺癌的相对危险度(RR)为1.02;而绝经妇女RR为1.07[5]。可能与身高较高者早期胰岛素样生长因子(I GF,insulin-like gr owth fact or)水平持续较高有关。胰岛素样生长因子-1(I GF-1)是一种与胰岛素有同源性结构的多肽激素,且主要受生长激素(GH)的调控[6]。实验表明GH能够增加乳腺I GF-ⅠmRNA的水平,促进I GF-Ⅰ的产生,I GF

-Ⅰ在局部直接刺激乳腺腺泡的发育。目前认为GH和I GF-Ⅰ与雌激素共同参与乳腺的发育,在乳腺癌中雌激素对I GF-ⅠR有正相调控作用,而且ER状态和I GF-ⅠR状态呈正相关,两者常共同表达。提示雌激素可调节I GF-Ⅰ和I GF-ⅠR的表达,从而影响I GF-Ⅰ信号传导;而I GF-Ⅰ与I GF -ⅠR结合后又反过来通过影响细胞内的蛋白合成翻译过程而影响ER的表达,从而影响雌激素的作用。I GF-Ⅰ通过I GF-ⅠR及受体底物如胰岛素受体底物-Ⅰ(I RS-Ⅰ)等调控下游信号系统,促进细胞增生及肿瘤细胞的侵袭和转移。

8　胰岛素和胰岛素样生长因子(I GF)　两者对正常和癌性乳腺上皮细胞都有增殖刺激作用,此外还能抑制性激素结合蛋白(SHBG)的合成,使有生物活性的游离雌激素水平增加。研究发现,不论是绝经前还是绝经后女性血浆胰岛素浓度均与SHBG浓度呈负相关,而多种胰岛素敏感性指标如胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数与SHBG浓度呈正相关,因此SHBG浓度降低可能与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗、SHBG浓度降低导致有生物学活性的游离雌激素浓度增加可能是肥胖绝经后女性乳腺癌危险性增加的原因之一。

9　精神、心理因素　研究表明,精神创伤、不幸生活(家庭不幸、常受挫折等)、性格孤独、抑郁、爱生闷气等不良心理与精神因素均与乳腺癌发病相关,这些事件经常造成精神刺激而引起应激反应,当反应积累到一定程度时,导致身心疾病以致肿瘤的发生,尤其是女性乳腺癌。研究证实经历过严重生活不良事件的妇女患乳腺癌的相对危险性可提高(2～3)倍。北京市乳腺癌危险因素研究显示,北京市女性乳腺癌与精神心理状态密切相关[7]。

10　饮食结构改变,如脂肪摄入增加,蔬菜摄入减少等　美国哈佛公共卫生学院Cui等研究结果显示:喜欢“肉类-甜食”西式饮食的亚洲绝经后妇女发生乳腺癌的风险,高于“蔬菜-大豆”饮食模式者。“肉类-甜食”饮食模式与乳腺癌危险相关(比值比1.3),但限于超重的绝经后妇女,特别是雌激素受体阳性者,乳腺癌危险增高近2倍(比值比1.9)。“蔬菜-大豆”饮食模式与乳腺癌危险无关。同时,常吃腊肉、香肠、酱菜也是乳腺癌的危险因素[8]。减少动物脂肪和甜食的摄入,多食用绿色蔬菜、豆制品和水果减少乳腺癌的危险性,因为维生素D、A、C、E及胡萝卜素对乳腺癌有保护作用。高纤维饮食对乳腺癌有保护作用,随着摄入量的增加,其保护作用越明显[9]。

11　绝经后激素的替代使用　激素替代疗法(HRT)是目前预防和治疗围绝经期综合征的主要方法,对改善绝经妇女骨质疏松等也有一定积极的作用。绝经后乳管上皮萎缩、间质细胞减少,经雌激素补充可有再度增殖的倾向。在增殖过程中,雌激素能提高具有ER的乳腺细胞内D细胞周期蛋白的活动,当其刺激细胞增生时,有丝分裂反应产物增加,G1期的分子控制发生点-R点自发性突变的危险性相应增加,出现随机基因错误,参与癌化;同时,雌激素代谢产物16α-羟基雌激素与4-羟基儿茶酚雌激素等可直接损伤DNA;此外,雌激素通过影响脂质过氧化与氧化还原失衡还起到间接效应[10],即初始与进行性对乳腺组织癌症进展过程的发生影响作用。也有研究认为雌激素不是乳腺癌的致癌因子,但它可作为促细胞有丝分裂原,促使受其它因素影响已发生癌变的乳腺细胞发生裂变。

12　年轻女性使用避孕药可增加发病危险性　有报告指出:口服避孕药所诱发的危险,主要是由含有左旋-18-甲基炔诺黄体酮的3种制品所致[11]。与未曾用药者相比最近及新近用药者(末次用药在10年内)乳腺癌发病危险适当升高。有关研究表明乳腺长期的暴露于雌孕激素周期性交替变化的作用下,导致乳腺癌发生的危险性增高或引起雌激素代谢平衡失调间接引发乳腺癌。

13　有乳腺癌家庭史,具有高度的发病危险性　某些遗传缺陷或免疫缺陷病的个体,会表现出易患某些肿瘤的倾向,即对肿瘤的遗传易感性(genetic sus2 cep tibility)。由高外显率易患基因突变引起的乳腺癌有以下临床特征:发病年龄比散发患者年轻;双侧乳腺癌发病率高;相关肿瘤发病率高,包括卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、骨肉瘤和男性乳腺癌。遗传性乳腺癌(HBC)占全部乳腺癌病例的5%～10%,在遗传性乳腺癌中BRCA1突变携带者一生患乳腺癌的危险性36%～87%,BRCA2突变者为45%～84%[12]。目前研究发现:如突变在BRCA1的5’端,有发生乳腺癌和卵巢癌的倾向,突变在3’端时发生乳腺癌的可能性大,突变在BRCA1的中心乳腺癌的发病危险性降低。BRCA2中心部位突变卵巢癌发病危险性增高,其外部突变乳腺癌发