口服脾酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎

口服脾酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎

摘要

背景

脾酪氨酸激酶(Syk)是一种免疫信号的重要调节剂。这个2期研究的目的是评价应用于患有活动性类风湿样关节炎的患者的R788（一种口服Syk的抑制剂）的有效性和安全性，不管其是否采用甲氨蝶呤治疗。

方法

我们在一项为期6个月、双盲、安慰剂-对照试验中纳入457例患者，这些患者患有活动性类风湿样关节炎并不管其是否采用长期甲氨蝶呤治疗。主要结局是在第6个月时达到美国风湿病学会(ACR) 20反应(即触痛和肿胀关节数至少减低20%并且5项标准中至少有3项改善)。结果

在第6个月时R788以剂量100 mg每天2次和剂量150 mg每天1次治疗显著优于安慰剂(ACR 20反应率分别67%和57%，与这两个剂量组相比用安慰剂为35%；P<0.001)。至于ACR 50也更优，表明至少改善50%(43%和32%相比19%；与服用100-mg剂量的安慰剂比较P<0.001，与服用150-mg剂量的安慰剂比较P = 0.007)和ACR 70 (28%和14%相比10%；与服用100-mg剂量的安慰剂比较，P<0.001，与服用150-mg 剂量的安慰剂比较P = 0.34)。在第一周治疗结束时，可以观察到明显的临床效应。不良效应包括腹泻(服用100-mg剂量

R788受试者为19%vs服用安慰剂受试者为3%)，上呼吸道感染(14%vs7%)，和嗜中性粒细胞减少症(6%vs1%)。使用R788一个月后与基线水平相比心脏收缩压增高大约3mmHg，而使用安慰剂的患者血压下降2mmHg；有23%服用R788的病人和7%服用安慰剂的病人需要开始或改变抗高血压的治疗。

结论

在这项2期研究中，一个Syk抑制剂在类风湿样关节炎患者中减轻疾病活动度；不良事件包括腹泻，高血压，和中性粒细胞减少。将需要更深入的研究进一步在类风湿样关节炎患者中评估Syk-抑制治疗的安全性和有效性。(由Rigel提供资金; 临床试验政府编号NCT00665925.)

脾酪氨酸激酶(Syk)是一种细胞内细胞质的激酶，它是一种重要的免疫受体递质，在巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和B细胞中传递信号。脾酪氨酸激酶存在于类风湿关节炎患者的滑膜细胞上。Sky的激活对于细胞因子和金属蛋白酶的产生是很重要的，其中可由类风湿关节炎患者成纤维细胞样滑膜细胞中的TNF-α诱导产生。在胶原诱导性关节炎的侵蚀性模型中，R788一种口服前体药其可以迅速转换成有效型并且相对选择性的阻止sky，R460，（其具有强有力的抗炎症活动的作用，显示出Syk抑制剂是如何对类风湿炎达到治疗作用的。

在一项既往的12-周，剂量递增、随机化、安慰剂-对照试验(临床试验政府编号NCT00326339)包括189例罹患活动型类风湿关节炎不论是否经过甲氨蝶呤的治疗的患者，与获得安慰剂或50mgR788一天两次治疗组相比，100mg一天两次和150mg一天两次的高剂量治疗的两组可以看到血清IL-6基质金属蛋白酶3和关节炎活动的显著下降。显著地负性事件有腹泻、中性粒细胞减少症和高血压。

在那些阳性结果的基础上，设计出了规模更大和为期更长的2期试验去评估在接受长期甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿样关节炎患者中R788的作用。主要目标是在这一群体中经过为期6个月的带有安慰剂对照的情况下去鉴定R788的有效性和安全性。

方法

病人和研究设计

我们在6个国家（保加利亚、哥伦比亚、墨西哥、波兰、罗马尼亚、美国）的64个站点进

行了多中心、随机化、双盲、安慰剂对照试验，病人符合美国风湿病学会关于类风湿关节炎的标准至少有六个月的类风湿关节炎活动病史，经过至少3个月稳定剂量甲氨蝶呤（7.5~25mg每周）治疗的病人是符合条件的，除此之外叶酸或亚叶酸的治疗也是需要的。如果一个病人6个或更多个肿胀的关节（采用28关节计数评估，28个特殊关节可被测试）和6个或更多触痛的关节（根据28关节计数）和至少出现下列情况之一：红细胞沉降率超过当地实验室正常范围的上限或CRP水平比中心诊断试验室的正常值范围的上限还高。先前生物学反应修饰的治疗室允许的，如果病人满足在研究治疗开始前协议特定的清除期标准。同时稳定剂量的柳氮磺吡啶、氯喹、羟氯喹、NSAID药物或口服皮质类固醇激素（≤10mg 的强的松每天或同等药物）是被允许的。

排除标准时活动的或未经处理的潜在性感染，包括在先前5年乙肝丙肝，癌症（除外皮肤基底细胞或鳞状细胞癌），未控制的高血压，血清丙氨酸转氨酶水平高于正常范围最高值的1.2倍，血红蛋白低于10g／dl，血小板计数少于125000∕mm3，血肌酸酐水平超过正常范围最高值。

研究协议

共457例病人，按照2:2:1:1的比例随机地分配，4个研究组的药物安排分别为R788100mg 每天两次，R788150mg每天一次，安慰剂100mg一天两次，安慰剂150mg一天一次。随机化分配的4个研究组中的每一组再根据地理分区，先前生物学治疗情况进行分层，（以前生物学治疗不超过所有研究人群的30%是被允许的）经过培训的独立的关节评审员（他们并不知道实验结果与治疗措施）确定触痛和肿胀关节的数量和疾病活动情况的总体评价。完成研究的或由于疗效不佳早期退出的病人都有资格入选长程有开放标记的研究，在此项研究中所有的病人根据随机化分配的给药法服用R788药，空白对照组的病人也是如此，每日服用一次安慰剂的与每日一次150mgR788的病人对照，服用安慰剂一日两次的与每日两次R788的病人形成对照。

此项研究遵循赫尔辛基宣言进行并得到最适当学会审查委员会的批准。所有病人收到书面的知情同意书，此项研究始于08年5月完成于09年7月。

此项研究由赞助者（Rigel）和主要研究者共同设计。此项研究的协议是在新英格兰杂志组织论文全文是可以获得的。数据由研究者获得、Kendle收集（合约研究机构）和Rigel 和Kendle的全体人员分析。作者存取全部数据担保数据和分析的完整性与准确性，制定协议提交手稿出版。所有手写稿的草稿是由第一作者书写。

临床疗效结果

主要的结果是在第6个月时ACR20反应率，即触痛和肿胀的关节数量由基线水平至少减少20%，5项标准中的3项有20%或更多的好转：病人对疼痛的评估（根据0到100的直观模拟标度尺，分数越高表示疼痛级别越高）；急性期反应物的水平；生理功能，用健康评价问卷（HAQ）残疾指数评估，分数由0到3，分数越高代表残疾更重；病人对疾病的整体评价；医生对疾病的整体评价（评估分数由0到100，分数越高代表疾病越重。其次的结果包括如下：ACR50和ACR70的反应率，分别表示至少50%和70%的改善率；个体ACR分数评分部分的改善包括健康问卷调查；疾病活动度；用28关节计数法（DSA28评分）评估疾病活动度，分数由0到9.31，分数高代表疾病活动；类风湿关节炎缓解当DAS28小于2.6；慢性疾病治疗的功能评估（FACIT）疲乏量表分数由0到52，低分数说明更易疲劳；用于医疗结果研究的36项健康调查简表（SF-36）8个部分中的每一部分的分数都由0到100，分数高代表健康状况的改善。

安全措施

病人在第1,2,4,6，8周,和此后的每月进行评估。当出现下列情况时，血清丙氨酸氨基转移酶水平升高到或超过正常值上限的三倍，中性粒细胞绝对值的计数低于1500∕mm3，不可逆