免疫耐受

第十五章
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
（二）.B细胞中枢免疫耐受
1.骨髓内免疫耐受机制(B细胞的中枢耐受): （1）B细胞与自身细胞膜抗原高亲和力结合， 导致“克隆排除”,即骨髓中未成熟B细胞IgM受体 与自身细胞膜表面抗原结合,诱导克隆消除，产生耐 受. （2）骨髓中未成熟B细胞接触可溶性自身抗原时 转变为“无能”B细胞,即使与抗原结合,也不能激活 B细胞. 2.B细胞发生内源性轻链基因重排,改变了自身反 应性B细胞BCR的特异性,避免对自身抗原的识别从 而产生免疫耐受.
5.熟悉、掌握免疫耐受与临床医学的关系。
（六）.免疫隔离部位的抗原在生理条件下 不致免疫应答
脑、眼前方部位，移植同种异型抗原的组织，不 诱导应答，移植物不被排斥；这些部位称为免疫隔 离部位,胎盘也为免疫隔离部位，使遗传有父亲的 MHC的胎儿不被排斥而正常妊娠。
机制：生理屏障作用； 抑制性CK（TGF-β 及IL-4、IL-10）对
Th1细胞的抑制作用。
（一）.抗原因素
1.抗原剂量
TD-Ag： 低剂量与高剂量均可诱导耐受；
高剂量耐受为高带耐受，T、B细胞均可耐受；
低剂量耐受为低带耐受，仅诱导T细胞耐受 ;
TI-Ag：高剂量诱导B细胞耐受；
2. 抗原类型:
小分子、可溶性、非聚合单体物质为耐受原；
3.抗原免疫途径：
静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内
4. 表位特点：
2.小鼠新生期人工诱导的免疫耐受
骨髓移植
骨髓移植
排斥
无排斥
排斥
实验结果：
①. 在新生期，A系小鼠移植CBA系小鼠骨髓， 成年期移植CBA系小鼠皮肤，不发生排斥； ②.在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，成 年期移植Balb/c小鼠皮肤，发生排斥；
③.在新生期， A系小鼠未移植CBA小鼠骨髓， 成年期移耐受可导致慢性感染和肿瘤的发生， 打破免疫耐受，激发免疫应答，达到防 治疾病的目的。 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免 疫治疗 终止患者对肿瘤的免疫耐受. ①基因克隆TSA/TAA产生足量蛋白以 肿瘤疫苗诱导患者T细胞的特异性免疫应 答,发挥抗肿瘤作用.
②对肿瘤细胞转染MHC、B7、CD40 基因，提高这些分子表达，增强免疫应答， 而抗肿瘤。 ③以同源异种分子免疫，可增强TSA 的免疫原性，打破免疫耐。 2.抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于 肿瘤免疫治疗如 CTLA-4单抗可阻断 CTLA-4对免疫应答的负调控作用。
转 染
小结
1.免疫耐受是T及B淋巴细胞对抗原的特异性不应 答现象，对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常 功能。 2.T细胞耐受是在胸腺中阴性选择的结果；B细胞 耐受是在骨髓内阴性选择的结果。 3.在外周，T、B细胞对自身抗原的耐受是克隆无 能、克隆不活化、免疫忽视及免疫调节作用；
4.感染的分子模拟作用或DC及Th旁路活化，对自 身抗原产生应答，引发自身免疫病。
7.诱导产生调节性细胞，抑制效应性 细胞：通过基因工程制备重组蛋白，注射 机体诱导免疫调 节细胞产生，能特异拮 抗对自身织有攻击作用的效应，以治疗自 身免疫病。 8.拮抗剂的使用：自身免疫病时CD4McAb、TCR拮抗剂和自身抗原肽拮抗剂 的使用（拮抗肽竞争性与TCR 或BCR结 合，阻止自身抗原肽的结合），防治自身 免疫病。
T、B细胞耐受比较： T细胞：需Ag量小、发生快、持续久 （数月）； B细胞：需Ag量大、发生缓慢、持续 时间短（数周）； (二)机体方面 发育与年龄、种属和品系、免疫状态 有关.
_
+
T细胞易诱导耐受； 低剂量抗原即可耐 受；耐受持续时间 长；
第二节
免疫耐受的机制
一.中枢耐受 （一）.T细胞免疫耐受机制 经过阳性选择的T细胞，移行至胸腺皮髓交界处， 与基质的巨噬细胞、DC细胞接触（这些基质细胞存 在自身抗原），胸腺髓质上皮细胞表达组织特异性抗 原，凡能识别APC携带自身抗原的T细胞，则发生凋 亡（programmed cell death，PCD），此即阴性选 择（negtive selection ）。由此，成熟T细胞形成自身 耐受。 如胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下 降或障碍，生后易发生自身免疫病。
只有BCR，缺乏第二刺激信号导致无能
（三）.免疫调节细胞（Tr）的作用
1.调节细胞（ Treg ）CD4+CD25+T细胞经 细胞-细胞间的直接接触，抑制CD4+及CD8+T细胞
的免疫应答； 2.Treg抑制性T细胞分泌转化生长因子β （TGF-β ）能抑制淋巴细胞增生；IL-10 能抑制 iDC分化为成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受。 3.Treg 抑制Th1细胞及CD8+ T细胞应答，从 而抑制迟发型超敏反应，不能杀菌及抑制细菌。
（二）克隆无能及不活化 1.iDC不表达B7及MHCⅡ类分子，缺乏第二信号;
2.组织细胞不表达B7和CD40，缺乏第二信号； 呈克隆无能状态，部分无能细胞凋亡，部分 无能细胞可长存，在IL-2作用下，克隆扩增，导 致自身免疫病； 3.无能B细胞，可因表达Fas与T细胞表达的FasL 结合导致B细胞凋亡，克隆清除； 4.B细胞发生高频突变产生自身应答克隆，在生 发发中心与大量可溶性自身抗原相遇易致凋亡， 维持免疫耐受。
第三节
免疫耐受与临床医学
一.建立免疫耐受 1.口服免疫原: 建立全身免疫耐受.控制 自身免疫病。 2.静脉注射抗原: 静脉注射供者的表达同 种异型抗原的血细胞。建立全身免疫耐受， 延长移植器官的存活。
3.移植骨髓及胸腺 建立或恢复免疫 耐受，免疫功能紊乱导致自身免 疫病。 移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受， 控制自身免疫病。
这些抑制因子可间接抑制自身反应性淋巴细 胞的激活和扩增，维持外周自身耐受。
（四）细胞因子的作用 T、B细胞在IL-7及B细胞活化因子 刺激下，得以存活，进行有限增殖。 如果B细胞活化因子分泌过多，自身 反应性B细胞增生过度，导致自身免疫病 发生；
（五）.信号转导障碍与免疫耐受
正常情况下，自身组织细胞不表达MHC-II 类分子，不形成自身肽- MHCII复合物，不提 呈自身抗原给T细胞，即没有第一刺激信号， 故不引起自身免疫应答。 Lyn（酪氨酸激酶）可使FcγRII-B 及CD22 胞浆内 ITIM中的酪氨酸磷酸化，募集蛋白酪 氨酸磷酸酶SHP-1及SHP，转导负调节信号。 如负调控信号缺陷，不能产生免疫耐受，易致 自身免疫病。
免疫耐受分为天然和获得性免疫耐受.
天然免疫耐受出生时即存在,胚胎 期,未成熟T细胞在胸腺内阴性选择的 结果,出生后对自身抗原呈无反应性, 此即自身免疫耐受； 获得性免疫耐受是人工给予非己抗 原诱导而形成.
第一节
免疫耐受的形成及表现
一.胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 Owen（1945） 观察到，遗传基因不同的异卵双生小牛各有不同 的血型抗原，由于二者的胎盘血管融合而发生血 液相互交流，呈天然联体共生。出生后，每一孪 生个体均含有对方不同血型的红细胞而不排斥， 成为血型嵌合体（chimeras），彼此互相植皮不 发生排斥反应。但无关小牛的皮肤移植给此小牛 则被排斥，故这种耐受具有抗原特异性。Owen 称其为天然免疫耐受。
4.将同种异型基因转染入受者骨髓干 细胞，其分化产生的T、B 细胞，视同种 异型抗原为自身抗原，移植此类供者器 官，则不排斥。
5.脱敏治疗：在I型超敏反应中，皮下多 次注射小剂量变应原，诱导IFN-γ、TGF-β抑 制IgE型Ab产生，刺激IgG产生，达到脱敏目 的。
6.防止感染：病原体与自身抗原具有相似 成分，诱导的效应细胞攻击自身组织。防止 感染可减少自身免疫病的发生。
3.细胞因子及Ab的合理使用：
IFN-γ诱导APC上调MHCII分子表达、 诱导Mф产生IL-12增强迟发超敏反应及 CTL效应。 肿瘤细胞常产生TGF-β，抑制免疫应 答，用抗TGF-βAb用于治疗。
4.多重抗感染措施，防止病原体产生 抗原拮抗分子
易突变病毒HIV和HCV感染过程中， 因病毒突变产生抗原拮抗分子，与MHC 分子结合，产生不完全活化信号，无正常 免疫应答，病毒长存。病毒感染早期综合 治疗抑制病毒逆转录酶和蛋白酶合成，切 断病毒复制，使病毒消除，无抗原拮抗分 子产生。