药学前沿总结

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和心得体会

题目：利用合成致死作用研究抗癌药物

姓名：范民霞

专业：中药学

学号： 201428012250020

单位：西北高原生物研究所

学院：生命科学院

一，文献清单

文献标题：Harnessing synthetic lethal interactions in anticancer drug discovery

利用合成致死作用研究抗癌药物

文献作者：Denise A. Chan，Amato J. Giaccia

期刊名称：DRUG DISCOVERY

期10

年份：2011

页码：351-364

二文献摘要

肿瘤可通过靶向治疗的特征是当前肿瘤研究的一个关键因素，其中合成致死筛选法就是方法之一。这种方法涉及到筛选两种突变体的遗传相互作用，这种相互作用是单个突变体存在对细胞活性没有影响，但是两种突变体相互作用会导致细胞死亡。癌细胞的遗传突变涉及基因的失活及表达放大，存在于癌细胞而不存在于正常细胞的的特性可以创造机会通过利用靶向治疗模仿第二突变的影响来杀死细胞。文章中，总结了用来识别合成致死作用的策略来发现抗癌药物，这种相互作用例子的描述是目前在靶向抗癌治疗临床前和临床研究比较热门的，并讨论了实现这种疗法的全部潜力面临的挑战。

三研究背景

癌症的治疗方法有手术、化疗、放疗、靶向疗法、和免疫疗法，化疗最初被人们所接受是因为它可以杀死快速分裂的细胞，

但是由于对正常组织的毒性，它们也有许多常见的副作用，掉发，恶心，免疫抑制。基于识别更有疗效和更少副作用的的目的，在过去20年中，肿瘤研究焦点在发现肿瘤特异性的特点，可以用来开发靶向治疗。

目前有许多靶向抗癌药物可以影响细胞信号通路，如受体酪氨酸激酶，这种疗法的发展是其中的一个药物发展最活跃的区域，虽然目前为止只有一些已经证明临床疗效的药物获得监管机构验收。但是由于该方法可以增加患者寿命，任被作为一线疗法。这一细胞杀伤的形式取名自酵母这样的模式有机体的典型基因

研究，并且基于两相互作用基因的贡献，贡献往往是非线性的。四研究过程

4.1合成致死作用原理

a图中，当细胞中两个基因A,B，都不发生突变；A发生突变，B不突变；或者B发生突变，A不发生突变，均不会是细胞死亡，但是A，B同时发生突变时，细胞死亡。

b图中，当蓝色部分只有其中A，B，C突变，或者黄色部分中1，2，3突变时不会致死，但是当蓝色和黄色交界处，即A，B，C和1，2，3同时发生突变时致死。

这一过程被称作合成致死，因为存在两个基因突变的细胞致死，所以不能直接分离出来，但是可以使用不同的方法来评估潜在合成致死作用。在最简单的概念的情况下，两个平行的通路都有助于基本过程。因此，一个基因中断一个途径是非致命的，作为替代途径能充分保持必要的过程正常进行，而这两个途径的破坏是致命的细胞。在DNA损伤修复过程中，这些合成致死是可以预测，不许用大量的筛选。

4.2哺乳动物合成致死的筛选

对于这样一种筛选的可行性验证，重点是遗传不稳定作为药物发现的基础。因为遗传不稳定性是许多肿瘤的一种常见特征，基于肿瘤细胞遗传不稳定性的遗传变化，尤其是DNA损伤反应和修复途径中，可以使肿瘤细胞比正常细胞对某些药物更加敏感。

已经证明了癌细胞对顺铂和米托蒽醌有很好的敏感性，顺铂在酵母菌株复制后缺陷修复可以增强其特异性。而可以抑制拓扑异构酶II的米托蒽醌导致酵母菌株在双链缺陷敏感性DNA断裂修复中增强特异性。现在的努力是在寻找肿瘤驱动通路的过程中不再局限于模式生物，如那些参与基因组不稳定性或DNA损伤修复。相当大的技术进步是哺乳动物中合成致死筛选成为可能筛选合成致死基因可能。

合成致死的筛选可以用来识别基因或小分子化合物专门针对特异的肿瘤细胞同时保留正常的组织。第一个基因突变对癌症的发展是必不可少的（例如，肿瘤抑制基因功能的丧失癌基因突变的增益）。第二基因能够确定通过RNA干扰（RNAi）库或通过小分子化合物将直接被抑制。第二个基因通过RNAi或小分子被抑制不会干扰肿瘤的生长，但是它可以对肿瘤细胞选择性杀伤。

只有一个原癌基因不同的等基因细胞被荧光标记后等数混合在一起。这些细胞被添加到96-板上用RNA干扰和小分子复合物库的处理。几天内荧光可被观测到。一些化合物不会对任何一种细胞类型的有毒；有些会对正常细胞和肿瘤细胞产生选择毒性；有的对两种基因类型都有毒。

4.3合成致死案例研究

4.3.1DNA修复和合成致死：PARP抑制剂和BRCA1 / 2不足

PARP的抑制剂是其中的一个小分子化合物，PARP已经被证明合成致死方式与DNA修复的基因编码蛋白突变相互作用，

。PARP的功能是作为一个传感器来识别和招募DNA修复蛋白对

单链DNA 断裂。肿瘤抑制蛋白BRCA1和BRCA2基因的双链修复很重要。

4.3.2DNA修复和合成致死：MSH和DNA聚合酶

二氯乙酸（DCA）在线粒体中抑制丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的作用，减轻（PDH）。PDH催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A，这是柠檬的重要基酸循环。当PDH活性，柠檬酸循环利用氧，增加氧消费，从而导致缺氧。缺氧的条件下，可以通过合成致死性。

五个人看法

属于综述性文章，总体难度不大，其中对实验的涉及太少，缺乏一定的说服力，实验技术也很少提到，在写综述的时候可以寻找一些实验技术方面的支撑，个人认为，在抗癌理念提出的过程中，从表观状态上的治疗只是治标不治本，从基因，分子方面的切入才是未来的一个发展方向。

六总结

药学前沿课程的开设让我有了很大的进步，相信它对我的影响是长远的，它使我不再惧怕阅读文献，英语文献的阅读不在那么吃力，通过课上老师对我们训练。让我掌握到了看图，看数据去分析文章的能力。课堂中新的研究方法，新概念，新思路，新技术的提出拓宽了我的视野，由于课程的特殊性，课堂所读文章都是最新的研究，最新的动态，让我能较早了解到前沿的东西，在以后的学习中将继续保持对前沿知识的学习，开阔视野，带来灵感。在这个课程中学到最多的就分享，和大家分享自己的想法，分享自己的资料，让我知道了科研不是闭门造车，而是要和大家交流学习。

七参考文献

1 Denise A. Chan，Harnessing synthetic lethal interactions in anticancer drug discovery [J].DRUG DISCOVERY 10,2011,351-364

2Donal P. McLornan.Applying Synthetic Lethality for the Selective Targeting of Cancer[J]. the New England Journal of

Medicine371,2014，1725-1735