胃癌的免疫治疗

胃癌的免疫治疗

Immunotherapy of gastric cancer

YIN Zhucheng GE Wei

Department of Oncology ，Renmin Hospital of Wuhan University ，Hubei Province ，Wuhan 430060 ，China

[] Gastric cancer has a higher mortality rate ，which is the second most commonof malignancies in the world. When came to clinical medicine most patients already belongs to advanced gastric cancer in China. Recently ，cancer treatment tends to comprehensive treatment ，the three main methods are surgical treatments ，radiotherapy and chemotherapy. Cancer immunotherapy is a promising approach for clinical treatment of cancer. It has shown somesuccess in melanoma，breast cancer and prostate cancer. This paper summarizes the concept of modern cancer immunity ，

approach ，and immune therapy in the treatment of gastric cancer in the future prospect.

胃癌是导致世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一[1] 。《2012 全球癌症统计》显示，在世界范围内，胃癌已成为男性的第四大癌症（每年新发病例约63.1 万例）、女性的第五大癌症（每年新发病例约32 万

例）。胃癌的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗。尽管综合治疗可

能完全治愈胃癌早期患者，但多数的患者诊断时已处于晚期。免疫治疗是一种新兴的治疗手段，它是利用细胞免疫、肿瘤疫苗或肿瘤抗体激活人体自身的免疫系统来治疗肿瘤。2011 年的诺贝尔医学奖授予从事肿瘤免疫治疗相关的 3 位科学家，预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。

1 抗肿瘤免疫反应免疫清除阶段是指固有免疫和适应性免疫识别

并清除生长

初期的肿瘤细胞。固有免疫系统中，NK细胞、NKT细胞和丫S T

细胞释放Y干扰素，诱导巨噬细胞经典活化并激活粒细胞而消灭肿瘤细胞。树突状细胞（DC将死亡的肿瘤细胞递呈给CD4+ CD8+T细胞，若这个过程成功，贝V阻止了其发展成为临床可见的肿瘤。若免疫系统没有完全清除所有的肿瘤细胞，一些肿瘤细胞在清除阶段中幸存下来，贝进入免疫相持阶段。在免疫压力下，肿瘤细胞的生长和死亡达到了一定的平衡。在这个时期中，因为肿瘤细胞的遗传的不稳定性，所以肿瘤细胞具有高度的可塑性，在免疫调控过程中可能发生突变而逃出免疫监视。但是，在免疫平衡阶段中，肿瘤细胞不一定会进入逃逸阶段，肿瘤细胞可能一直处于平衡状态，也可能被免疫系统完全清除或进入免疫逃逸阶段。免疫逃逸阶段是指经过免疫压力选择后的肿瘤细胞能够逃脱免疫系统的识别和杀伤并不断生长的阶段。多种免疫抑制因子和

免疫抑制细胞改变肿瘤微环境，抑制抗肿瘤免疫反应。例如，肿

瘤细胞可以诱导和招募调节性T细胞从而抑制T细胞和抗原递呈

细胞（APC）[4] 。

肿瘤抗原是在变化的，本来靶抗原表达很高，但是在免疫环境中，它的表达可能就降低了，或者抗原发生突变以后就无法识别了。我们需使免疫系统能够识别靶抗原和消除肿瘤细胞，肿瘤免疫治疗的发展需要我们更好地了解如何应对肿瘤细胞免疫逃逸的能力。

2 胃癌目前的免疫治疗策略

免疫治疗能够利用细胞免疫、肿瘤疫苗或肿瘤抗体激活人体自身的免疫系统来治疗肿瘤。目前胃癌的免疫治疗有免疫细胞过继治疗、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗。

2.1 免疫细胞过继治疗将具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞回输入患者体内称为免疫细胞过继治疗。许多细胞都应用于肿瘤免疫治疗中，如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）[5] 、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL ）[6] 、抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞（CD3AK [7]、细胞因子活化杀伤细胞（CIK）[8] 等。最早应用于肿瘤免疫治疗的细

胞治疗方式是淋巴活性杀伤细胞。这种方式需要用LAK细胞和白

细胞介素（IL）-2的联合治疗，同时回输IL-1和LAK细胞，在黑色素瘤、肾癌、大肠癌、肝癌及部分淋巴瘤中有一定疗效[9] 。IL-2作用是保证输入的LAK细胞的存活和稳定活化，IL-2的大量输注会使许多患

者出现较强的毒副作用，从而限制了LAK细胞

的应用

TIL 是从患者肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，同时IL-2 的用量较LAK联用中大大减少，而TIL的杀伤活性是LAK细胞的50〜100

倍。在临床上TIL应用最广的是黑色素瘤免疫治疗[6], 对胃癌及其他肿

瘤有一定的疗效。Kono等[10]发现与单纯化疗

相比，免疫细胞过继治疗联合化疗治疗晚期胃癌患者可以延长其生存期。

CIK细胞是多种细胞因子共同诱导培养的细胞，多数细胞带有T

细胞标志，部分细胞带有NK细胞标志，具有强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体限制性杀瘤特点。有研究[11-12] 表明化疗联合CIK

细胞治疗胃癌能够改善患者的生活质量。王志

明等[13] 研究发现，与单纯化疗相比，化疗（希罗达加奥沙利铂的XELOX 方案）联合腹腔灌注CIK免疫治疗对胃癌腹水患者疗效更好。有临床研究发现化疗联合CIK治疗胃癌的疗效较单独化疗明显提高[14-15] 。

在一项回顾性分析中，与单纯化疗相比，CIK 联合化疗治疗术后的胃癌患者提高了5年生存率，延长了无进展生存期和总生存期[16] 。

2.2 肿瘤疫苗肿瘤疫苗可以刺激免疫系统产生抗特异性靶物质的

免疫反应。有效的肿瘤疫苗能够特异性地锚定到某种特定的肿瘤抗原上，并且这种抗原通常可以在患者的循环系统中检测到升高。大

部分肿瘤疫苗激活细胞免疫反应是通过激活T细胞，或由成熟的APC处理并递呈给T细胞。其中DC是功能最强的专职APC,可以刺

激细胞毒性T细胞和辅助性T细胞的增殖，DC能高表达MHC 类和MH①类分子，与肿瘤抗原结合形成复合物，并递呈给T细

胞来启动MHC类CTL反应和MH①类CD4+T细胞反应。成熟的DC

诱导出的T细胞免疫反应比不成熟的DC所诱导的更强烈。目前已经