培美曲塞的研究进展

培美曲塞的研究进展

培美曲塞（力比泰）于2004年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤住院患者的治疗，培美曲塞是第一个获得FDA 批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物；2004年8月其作为局部或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗药物治疗获得批准[1]。本品于2005年4月进入我国临床，目前应用尚未推广，有关文献报道也比较少，本文综合国外文献报道，介绍了培美曲塞药理作用机制、药动学、临床疗效、抵抗作用机制（耐药性）以及安全性。

1 药理作用机制

抗代谢药物是最早被发现的抗肿瘤药物之一，这类药物通过2个途径阻断细胞的复制和有丝分裂：（1）直接整合到细胞的DNA，比如嘌呤和嘧啶类药物；（2）干扰DNA合成所必须的代谢途径，比如叶酸拮抗剂。所有的细胞（包括真核细胞和原核细胞）都需要叶酸盐来维持正常的生长需要，在嘌呤和脱氧胸腺嘧啶苷和氨基酸生物合成的过程中，叶酸盐起传递一碳单位的作用[1]。甲氨蝶呤是1949年发现并最初投入使用的叶酸拮抗药，现临床仍然在使用。食物中的叶酸被还原后才能被细胞利用，而四氢叶酸酯是还原后的有活性的叶酸酯，它能够作为甲基团的供体。细胞内的四氢叶酸酯辅助因子的减少和耗竭能够阻止脱氧胸腺嘧啶苷和嘌呤核苷酸的生物合成，从而阻断DNA合成，进一步阻止肿瘤细胞的生长和分裂。甲氨蝶呤就是作用于二氢叶酸还原酶(DHFR)，抑制四氢叶酸酯的合成。另外，甲氨蝶呤的多谷氨酸的形式，对胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）也有显著的阻断作用。由于甲氨蝶呤只作用于单一的酶，近来临床对甲氨蝶呤耐药的报道越来越多，为了克服这种耐药性，新一代的叶酸拮抗药基于以下几点来设计：（1）能够阻断叶酸代谢过程中不依赖于DHFR的合成酶，比如TS；（2）能够通过不同的途径提高药物在肿瘤细胞中的浓度；（3）表现出对叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）更高的亲和力[2]。培美曲塞作为新一代叶酸拮抗药，与甲氨蝶呤、洛美曲索的结构类似，但是又具有显著的区别，培美曲塞能够阻断TS、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GARFT）、5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸转甲酰酶（AICARFT）和DHFR等多条细胞复制所必须的代谢途径[1]。细胞内的叶酸酯有多条转运途径，由于结构与叶酸相似，抗代谢药能利用不同的运载体进入细胞内。叶酸酯载体（RFC）是一个双向的运载体，是细胞内叶酸酯转运系统主要组成部分, 培美曲塞主要通过还原的叶酸酯载体进入细胞内。除了RFC，培美曲塞也是叶酸盐a受体的底物，其与a受体的亲和能力远大于叶酸。a受体是细胞膜的受体，主要是通过胞吞作用帮助叶酸盐进入细胞内。培美曲塞转变成多谷氨酸形式后才具有药理活性，其中5-谷氨酸是最主要的形式,多谷氨酸代谢物的形成对这类药物在肿瘤细胞内的聚集和保留有很关键的作用。多谷氨酸代谢物的形成除了能增强培美曲塞在细胞内的保留作用外，还能够呈数量级增强培美曲塞与他的相应细胞靶点的亲和力。培美曲塞是叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）的底物，培美曲塞与FPGS结合转变为5-谷氨酸的形式后，对TS的抑制常数（K i）为1.3nm，5-谷氨酸对TS有很强的抑制效应，而1-谷氨酸形式的培美曲塞对TS的K i为109nm[1]，TS能够催化脱氧尿苷一磷酸盐转化为脱氧胸苷一磷酸盐（dTMP），抑制TS能够减少dTMP的形成。dTMP是核苷酸脱氧胸苷三磷酸盐（dTTP）的前体物质，dTTP为合成DNA所必须的物质，培美曲塞通过阻断TS从而耗竭体内dTTP的水平，相应减少了体内脱氧胞苷酸的磷酸化，减少了体内核苷酸磷酸脱氧胞苷的形成。5-谷氨酸也是GARFT和AICARFT的抑制剂，能够阻断嘌呤的生物合成。

2 药动学

培美曲塞药动学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，试验采用单药治疗，剂量为

0.2～838mg•m-2，10min静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后

的24h内，70％~90％的培美曲塞以原药形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL•min-1 (肌酐消除率是90mL•min-1)，肾功能正常患者的体内半衰期为3.5h；随着肾功能降低，清除率会降低，体内残留药物浓度会增加。随着培美曲塞剂量的增加，浓度—时间曲线下面积AUC和峰浓度(C max)会成比例增加。多周期治疗并未发现培美曲塞药动学参数的改变以及药量的累积，其稳态分布容积为16.1L，体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81％，且不受肾功能影响[1]。

3 临床评价

3.1恶性胸膜间皮瘤（MPM）

MPM是一种具有很强侵袭性的起源于胸膜或腹膜的肿瘤，对治疗的反应很低，目前还没有标准的一线化疗药物。单药治疗的反应率一般在0%~15%，中位生存率为5~11月[1]。在培美曲塞临床研究中，使用人肿瘤克隆原细胞分析，结果显示培美曲塞对结肠癌、非小细胞肺癌和间皮瘤都显示出很高的抗癌活性，这在以后的临床研究中得到了证实[3]。在Ⅰ期临床研究中，评价了3种给药方案：每天给药1次、每周给药1次以及每3周给药1次。由于每天给药1次、每周给药1次都产生了较强的毒副作用，没被采纳，最后采用了每3周给药1次的给药方案，给药时间为10min。在Ⅰ期试验中，培美曲塞最大耐受剂量为700mg•m-2，主要毒副作用为骨髓抑制，尤其是中性粒细胞减少，经过Ⅰ期试验，对培美曲塞Ⅱ期临床试验推荐剂量为600mg•m-2。但出于安全因素考虑，在以后的Ⅱ期临床研究中，采用了500mg •m-2的给药剂量[3]。Green MR[4]报道了培美曲塞加顺铂治疗MPM的Ⅰ期临床研究效果。共有51例患者在第一天使用培美曲塞，然后分别于第1天或第2天加用顺铂60~75mg•m-2。第1天加用顺铂的有11例患者中3例为恶性胸膜间皮瘤患者，其中1例对此联合化疗有应答，第2天加用顺铂的40例患者中10例为恶性胸膜间皮瘤患者，其中4例对此联合化疗有应答。

Hanauske [3]报道的在Ⅰ期研究的基础上设计的多中心Ⅱ期临床研究中，64例以前未接受过化疗的患者参加了这次研究，以评价培美曲塞对MPM的疗效。所有患者均接受500mg •m-2培美曲塞，10min静脉给药，每3周化疗1次。由于其他试验显示体内低叶酸与维生素B12水平可能与培美曲塞导致的毒副作用有关，除首批21例患者外，随后的43例患者均补充了低剂量的叶酸与维生素B12。64例患者中，9例（14.11%）对治疗有反应，平均中位生存期为10.7mo，而在有反应的这9例患者中，7例是补充了叶酸与维生素B12的患者。基于Ⅰ、Ⅱ期临床研究结果，进行了目前为止规模最大的MPM第Ⅲ期临床研究，其主要目的是对比顺铂单独化疗与顺铂加培美曲塞联合化疗对MPM的效果。456例患者随机分为2组，试验组治疗方案为顺铂75mg•m-2+培美曲塞500mg•m-2,对照组治疗方案为顺铂75mg•m-2，都是每3周化疗1次。结果培美曲塞试验组中位生存时间为12mo，对照组为9.3mo（P=0.02），2组的治疗反应率分别为41.3%、16.7%（P﹤0.01）。本次试验中培美曲塞试验组患者都补充了叶酸与维生素B12[3]。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床表明，培美曲塞无论是单独还是联合治疗MPM 都有较好的疗效。在评价肿瘤疗效的试验中，应答率是评价疗效的重要指标，传统的标准有世界卫生组织制定的标准（WHO标准），现在又有新的反应评价标准（RECIST）出台，有学者[5]将两种标准进行了对比，推荐在MPM疗效评价方面最好采用WHO标准。

3.2 NSCLC

肺癌是导致患者死亡的重要疾病之一，治愈率也较低，在许多国家，治愈率低于10%，最高的只能达到15%，原因是癌细胞容易通过淋巴转移扩散，化疗药物很难起效。现在，两药联合治疗已经作为NSCLC的标准治疗，以顺铂为基础的一线化疗药物治疗失败后，二线药物的选择显得尤为迫切。有随机研究表明多西他塞作为二线药物治疗铂类联合化疗失败的NSCLC的病人反应率极低，中位生存时间抵于6mo[6]。那么培美曲塞治疗NSCLC的效果又如何呢？目前也进行了大量的研究。