药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶

药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶

王备战编译

摘要：埃克森公司的卤化丁基橡胶在全世界广泛用于医药瓶塞和密封件，它具有的高度不透气、不透水性、化学惰性和纯净性（助剂和杂质含量低）使其成为医药瓶塞和密封件等用途的必然选择。

本文介绍了一些进一步改善使用埃克森卤化丁基橡胶制造的医药瓶塞“药品相容性”的最新研究成果，以帮助中国用户满足非常严格的“药品浊度”标准要求；并讨论了药品浊度的产生机理和影响因素，通过对先锋5＃抗生素和各种瓶塞进行的实际药品浊度的研究，重点阐明所用聚合物品种和硫化剂对获得良好药品相容性的重要性。

关键词卤化丁基橡胶胶塞相容性

前言

高聚物材料作为医药包装保存药物和医疗器械使用已经有很久的历史了，它们包括天然橡胶、合成聚异戊二烯、丁腈橡胶，三元乙丙橡胶，丁基橡胶，氯化丁基橡胶，溴化丁基橡胶和Exxpro TM高聚物等。直到最近一段时间，选择材料才主要依靠其适用性、费用和物理性能上，例如，天然橡胶由于其极好的密封性、针刺落屑性和较低费用的适用性等，已在欧洲和美国连续使用了五十年。

医药用塞子现在已被广泛应用于注射剂瓶，输液瓶，预封装注射器，医疗装置，冻干制剂容器，血液和生物样品采集管等器具上。药品开发（例如新一代抗菌素）和人体健康标准的进一步提高导致了人们对药品储存过程中与之接触的包装材料更高洁净度的需求，高的不透水、不透气性材料也需要能够阻止药品的水合或氧化，并且允许药品在真空或者惰性气体下进行封装，而且，现代的包装材料要求的化学和生理惰性与良好的耐热、耐老化一样，还要具有耐老化和耐灭菌处理过程的性能。

医药用塞子和密封件正朝着更高洁净度的方向发展，它包括：

（1）运用与现代敏感药物相容性好的高洁净的弹性体

（2）运用高纯度的组分，减少任何可以从塞子中迁出并干扰药品性质的化学物质的种类

（3）使用少量洁净的硫化剂

（4）严格控制可见与不可见微粒的污染

药用瓶塞和密封件用弹性体材料

在所有用在医药塞子和密封件的配方组分中弹性体材料的性能最重要，并且量最大（－在50wt％以上）。这种弹性体材料的选择必须满足以下要求：

（1）用较少的“洁净”硫化剂即可容易的进行硫化

（2）助剂和不纯物质的量要尽可能的低

（3）高的不透水、不透空气和其它气体的性能

（4）良好的化学和生理惰性

（5）良好的耐氧老化和热灭菌过程

现在在发达国家中医药用塞子和密封件主要是由卤化丁基橡胶制造的，天然橡胶杂质含量很高，质量不稳定，并且会产生乳胶过敏，因此它不适宜用在医药包装上。合成聚异戊二烯、丁腈橡胶和三元乙丙橡胶具有很高的空气和水气的不透过性。聚异戊二烯和丁睛橡胶在热老化和氧老化情况下容易损坏，并且在硫化时需要用有细胞毒性的有机硫。普通丁基橡胶虽然具有较好的阻隔性，但是在硫化时很容易抽出促进剂和硫，除非经过内部涂膜或者更深层次的处理才能用在医药包装上。氯化丁基橡胶用洁净的非传统的硫化剂就可以很容易的进行硫化。第一个无硫药用胶塞配方就是在氯化丁基橡胶基础上研制成的。溴化丁基橡胶许可

更少量的硫化剂，并且是无锌的硫化配方。EXXPRO TM聚合物不含抗氧剂，并且助剂的含量也很低，这种高阻隔性、易硫化、耐氧化和耐热老化的聚合物是超洁净药用胶塞发展的首选材料。

药物相容性

药品储存和施用之间的效能、纯度、稳定性和安全性很大程度上依赖与于所用包装材料高聚物部分的性能和洁净度，在这些体系中最重要的而且是不希望相互影响的因素之一是药物在储存时挥发物的释放，药物的相容性是药物储存过程中药物与塞子间相互反应造成药物污染的重要评价。

最终使用前所有弹性体部件与所封装药品的相容性都必须要进行测试，混浊度和色度是药物相容性评价的基础。

大部分抗生素粉末是用橡胶塞封装在小瓶子里后储存，使用前用水稀释后形成一种混浊的溶液（药物的浊度）。混浊是由于药品在储存期间从橡胶塞中挥发出了低分子量的不纯物质，并且随后吸附在药品的表面而形成的。这会阻止药品的正确溶解，原因是释放出的小分子量不纯物质会在药物粒子上形成一层薄膜，从而阻止了它们的溶解。这些不溶的药物粒子的形成造成了分散的困难，从而导致了混浊。应该注意的是从橡胶塞中挥发出的物质不但可以从弹性体中产生，而且也会从其它组分如：填料、增塑剂、油、颜料、加工助剂、抗氧剂、抗臭氧剂、硫化剂、促进剂等中产生，所以对制造药用橡胶瓶塞来说特别重要的是要选择合适的高纯度的组分以满足现代敏感药物的相容性。

药物的浊度测定

事实上药物的浊度用一个浊度计即可以很容易的测量到，基本原理是任何粒子的污染包括无溶解的药粉都会导致光的散射，而散射光的密度与样品液的浊度有关。浊度可以用散射浊度系统（Nephelometric Turbidity Unity,简称NTU）测定，精度可以达到0.01NTU。

工业上对药品浊度的测定方法较多的是采用观察法，它是比较测试液与标准浊度液之间的不同而进行的。标准浊度液的配置是稀释储备液而得的。储备液是用1％硫酸肼溶液和等量10％六甲撑四胺溶液混合而成。储备液的浊度值在4000NTU左右（我们的测量值是4077NTU）。基本的浊度标准液是把15.0ml储备液用水稀释到1000ml，稀释后的浊度标准是60NTU（我们的测量值是60.1NTU）。

表1中显示的是中国药品的浊度值，它的基础是一系列更多的稀释的基本浊度标准液。稀释的比例随同计算的浊度值（用NTU表示）一起列在表中，实际测量的浊度值也列在表中，它们与计算的值比较接近。现在中国的制药工业要求胶塞与药品接触三个月后在40℃条件下浊度值不能大于1，用NTU表示即浊度值要小于3.4NTU。

稀释的比例（浊度标准液/水） 2.5/97.5 5/95.0 10/90 30/70 50/50

计算的浊度/NTU 1.5 3.0 6.0 18.0 30.0

测量的浊度/NTU 1.9 3.4 6.6 18.9 30.8

影响药物浊度的因素

药品的浊度依赖于储存药粉的表面积（吸附力），挥发物质的特性，化学性质，储存的环境和储存的时间。

表2显示药物的浊度（用浊度计测量，NTU）随药粉表面积的增加而增加，这表明药物的表面积越大，药粉的吸附力越强。

表2 不同抗生素暴露18个小时后所测量的浊度

抗生素名称状态表面积(m2/g) 浊度值/NTU

阿帕西林钠（青霉素）冻干0.16 6±2