波伊茨-耶格综合征诊疗指南(罕见病诊疗指南)

89.波伊茨-耶格综合征

概述

波伊茨-耶格综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS），也称黑斑息肉综合征，是常染色体显性遗传的综合征，是一类伴有黏膜、皮肤色素沉着的全胃肠道多发性息肉病。该疾病发生胃肠道和非胃肠道癌症的风险增加。而且该疾病患者常伴发生殖系统和其他许多器官的良性或恶性肿瘤。1895年Connor报道一对双胞胎有黑色素斑，之后，这对双胞胎发生其他PJS的临床特点，其中一位在20岁死于肠套叠，另外一位52岁死于乳腺癌。而最早描述PJS是1921年Peutz教授，描述了一个患病荷兰家系。1949年Jeghers等报道不同家系的10例PJS患者，并且明确了黏膜黑斑、胃肠道息肉和肿瘤风险之间的关系，并提出该病符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传。1954年第一次将此综合征命名这个疾病为“Peutz-Jeghers syndrome，PJ综合征”。

病因和流行病学

PJ综合征发病率约1/200 000，患病率1/200 000～1/8000，其发病可能与患者生存的地理环境有关，与性别和种族关系不密切。

PJ综合征是一种常染色体显性遗传疾病。研究显示，STK11（丝氨酸／苏氨酸激酶）基因是PJ综合征的致病基因，50％～80％该疾病患者可检测到STK11/LKB1基因突变，该基因定位于染色体19p13.3，该基因编码丝氨酸/苏氨酸激酶。其功能可能与参与细胞周期G1期停滞有关，可能参与信号传导通路有关。有一小部分患者无家族史，推测有新生突变导致。其他相关致病基因主要包括19q13.4区域可能基因、IFTTM1基因及Brg1基因。由于该疾病可能通过单个显性多效基因遗传，外显率很高，同一家族患病者较多，患者子女约50％发病，所以家系中有发病者，其他人应该注意监测。

临床表现

PJ综合征临床表现差异很大，表现为反复肠套叠、腹痛、腹泻、黏液便、便血、便秘、呕血、贫血等。特征性临床表现为皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发息肉。

色素沉着多见于口唇及其四周、颊部、面部、手指皮肤，偶见于肠黏膜。色素可呈褐色、棕褐色、灰色和蓝色等，通常发生于出生后至2岁前，大小1～5mm。胃肠道息肉多发生于11～13岁，可发生在整个胃肠道，以小肠多见，其次是结肠和胃。息肉大小不定，蒂长短粗细不一。该类疾病患癌风险较高，报道可达81％～93％，其中胃肠道癌约70％，乳腺癌约50％，胰腺癌11％～36％，其他部位（如肺、子宫、卵巢、睾丸）癌也常见。

辅助检查

1.实验室检查无特殊实验室化验指标。如果PJ综合征发生胃肠道息肉或癌症导致隐匿性出血，可发生缺铁性贫血。

2.基因检测PJ综合征主要致病基因是STK11，其突变的结果是氨基酸的改变和（或）终止信号的提前出现。该基因突变检测的主要方法：聚合酶链式反应-单链构象多态（PCR-SSCP）技术、多重连接探针扩增技术（MLPA）、DNA芯片技术及DNA直接测序及比较新颖的高分辨率熔点分析技术等。

3.内镜检查PJ综合征患者发生胃、小肠和结直肠多发息肉以及胃肠道癌症的风险升高，从基线筛查和随访筛查需要定期进行内镜检查，包括胃镜、结肠镜、胶囊内镜或小肠镜检查。

4.影像学检查影像学也可以帮助消化道息肉的检出，有研究报道了胶囊内镜与核磁共振小肠造影比较对PJ综合征中胃肠道息肉检出效能，结果显示核磁共振小肠造影有更高的阳性预测值。

5.病理黏膜、皮肤色素斑为真皮基底内黑色素细胞数量增加，黑色素沉着。胃肠道息肉病理多表现为错构瘤型。

诊断

PJ综合征公认的诊断标准是2007年欧洲共识，符合以下任意一条标准即可诊断：①两处或以上经组织学检查证实的PJ息肉；②发现某一个体有任意数量的PJ息肉，且其近亲中有PJ综合征家族史；③发现某一个体有特征性皮肤黏膜色素沉着，且其近亲中有PJ综合征家族史；④有特征性皮肤黏膜色素沉着的个体出现任意数量的PJ息肉。对于符合上述临床诊断标准的个体，应进行基因检

测确定是否出现STK11基因突变，对于没有基因突变家族，不能排除PJ综合征的诊断。值得注意的是，部分PJ综合征患者不会出现特征性皮肤色素沉着（诊疗流程，见图89-1）。

该疾病的注册网站有如下：，/patients/family_history_registries/

鉴别诊断

PJ综合征需要与表现为皮肤黏膜色素斑或胃肠道多发息肉的疾病进行鉴别诊断。

1.Cowden综合征：也称为多发性错构瘤综合征，与PTEN1基因突变有关，特征性色素沉着出现在男性阴茎头，表现为毛根鞘瘤、肢端角化、面部丘疹和口部乳头瘤等。

2.幼年性息肉病综合征（juvenile polyposis syndrome，JPS）以多发性青少年结直肠息肉为特征，由2个单独的基因突变引起，SMAD4/DPC4位于染色体18q21或BMPR1A/ALK3位于染色体10q21-22。该病患者一般不出现皮肤黏膜色素沉着。

ugier-Hunziker综合征（Laugier-Hunziker syndrome，LHS）一种获得性、散发性、良性疾病，以唇、硬腭和软腭以及颊黏膜出现色素沉着为特点，多发生在出生后数年，不会出现胃肠道错构瘤性息肉或STK11基因致病性突变。

4.Cronkhite-Canada综合征（Cronkhite-Canada syndrome，CCS）该病发生胃、结肠多发息肉，但多中老年人发病，表现为腹泻、指甲（趾）异常、毛发脱落，色素沉着、味觉异常等，多无息肉病家族史。

治疗

PJ综合征尚无有效的根治方法。早诊断、早治疗及规律随访可以降低PJ综合征发病率与病死率。目前治疗包括胃肠道息肉处理、癌症筛查和处理，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。而由于皮肤色素沉着不引起临床症状及无恶变可能，一般可以不予处理。

1.胃肠道息肉处理

（1）内镜治疗：小于0.5cm息肉可考虑随诊观察，每隔1～2年做消化道内镜检查。0.5cm以上符合内镜切除指征者，考虑结肠镜和（或）小肠镜切除。小肠息肉治疗较为困难，气囊辅助小肠镜技术是目前PJ综合征小肠息肉的主要治疗手段。内镜治疗切除息肉相关并发症有出血、穿孔等。

（2）手术治疗：外科手术治疗创伤和术后并发症限制其广泛的应用，而对于不能内镜治疗的较大息肉者，并发肠套叠和肠梗阻等患者，结肠、直肠内息肉较大且密集丛生无法逐个摘除者，也可考虑行外科手术治疗。手术术式包括肠段切开息肉摘除术，对于息肉数量较多的肠段可行部分肠段切除术，需要注意保留足够长度的小肠，避免出现术后短肠综合征的发生。

2.癌症筛查和处理

（1）癌症筛查：PJ综合征患者患癌风险较高，故对于其定期随访和筛查有利于干预治疗及发现潜在的恶变。在小肠息肉的筛查中，CTE、MRE、胶囊内镜和小肠造影都有一定的准确性，其中胶囊内镜可行、安全、敏感性高，且可以观察整个小肠，可以早期诊断，尽量避免出现肠梗阻等并发症后再发现疾病。但癌症筛查时间各家报道不一，具体见表89-1，筛查范围建议消化道、胰腺、甲状腺、子宫、卵巢、睾丸、乳腺等筛查。

（2）癌症处理：根据患者所患癌症进行相应治疗。

3.其他有研究显示，mTOR抑制剂如西罗莫司等可能对PJ综合征治疗有效。另外中药也可能会有效。有研究显示PJS患者息肉有COX2高表达，可考虑应用COX2抑制剂。

4.预后PJ综合征癌变风险较高，且胃肠道息肉导致肠套叠、肠梗阻、消化道出血等并发症，从而影响生命质量和使病死率增加，故需要定期监测、规律随诊、及时对症处理。