血管抑素和内皮抑素
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通常认为血管抑素和内皮抑素并不是由肿瘤细胞直 接分泌，而是肿瘤细胞可以产生或激活某种蛋白酶，后者 可将体内的前体分解为血管生成抑制剂。有实验证实， 前列腺癌细胞可产生丝氨酸蛋白酶，特异性酶解纤溶酶 原生成血管抑素。而组织蛋白酶Ｌ和金属蛋白酶通过 水解ＸⅧ型胶原Ｃ末端而产生内皮抑素ｕ ４｜。ＣｏｍｅｌｉｕＳ 等学者通过对Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠模型的研究发现，血管抑 素的产生需要金属蛋白酶的参与，尤其是巨噬细胞弹性 蛋白酶可有效地促进血管抑素的生成【１ ５｜。－ＲｉｖａＳ等进一 步研究了肝癌患者中巨噬细胞弹性蛋白酶与血管抑素之 间的关系，发现肿瘤组织中巨噬细胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ 的表达强于非肿瘤组织，巨噬细胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ不 表达的肝癌患者体内不产生血管抑素，生存期亦明显缩 短。肝癌患者巨噬细胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ的表达水平 与血管抑素的生成呈显著相关性ｕ ６｜。此外，Ｄｏｎｇ等还 发现血管抑素的生成与粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子 （ＧＪ饵ＣＳＦ）有关，以ＧＭ—ＣＳＦ培育的肿瘤细胞其巨噬细
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等以内皮抑素治疗荷Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠，发 现内皮抑素可以使原发肿瘤直径缩小１５０倍，体积缩至 １删ｍ３以内；连续用药１６～２５天后，肿瘤进入生长静止 期，而对正常细胞无毒性且无耐药性产生№Ｊ。ＢＯｅｈｍ等 进一步研究显示，连续用内皮抑素治疗荷Ｌｅｗｉｓ肺癌小 鼠，可明显抑制肿瘤细胞生长，但短期内停药后，肿瘤会 重新生长；而经过６个疗程１８５天治疗后，肿瘤体积由原 来的３５０删ｍ３～４００ｍｍ３缩小至２ｒｒｕ矗以内，无耐药性的 产生。此时再停止给药，肿瘤不再生长，而进入休眠状 态。此外Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等在证实血管抑素抑制肿瘤生长的 基础上，又研究了其对肿瘤转移的抑制作用。结果显示 在原发肿瘤存在的情况下，实验小鼠肿瘤转移受到由原 发肿瘤释放入血的血管抑素的抑制，而去除原位瘤，转移 增多。此时对小鼠持续予以血管抑素腹腔内注射１４天
（第１天２４肛ｄ２０９小鼠体重，此后１２剧ｄ，连续１３天），
肉眼可见的转移灶数目减少１８倍幢Ｊ。动物实验证实，血 管抑素和内皮抑素联合应用后可完全抑制肿瘤细胞生 长，停药后未见新生肿瘤及细胞毒性的产生，显示其抗肿 瘤作用的巨大潜能。
血管抑素和内皮抑素作为一类新型的抗肿瘤药物还 可以与其它治疗联合应用。有学者报道血管生成抑制荆 与化疗联合应用可有效地抑制肿瘤生长，减少耐药性的 产生，同时对于转移病灶亦有较好的治疗作用并抑制肿 瘤进一步扩散。对一些放疗不敏感的肿瘤采取血管抑素 与放疗联合可有协同治疗作用。将表达血管抑素的腺病 毒瘤内注射到大鼠Ｃ６胶质瘤模型，并联合使用放疗，结 果观察到它们之间有明显的协同作用（Ｐ＜０．００５）∽ｏ。 在化疗有效杀灭肿瘤细胞后，给予内皮抑素可阻止肿瘤 的复发。Ｂｅｒｔ０１ｉｎｉ等在Ｂ淋巴细胞淋巴瘤小鼠模型上， 分别于第３、５、７天经腹腔给予ＣＴｘ ７５ｍｇ／妇，使肿瘤明 显缩小，然后于第１５～１９天分别经皮下给予内皮抑素或 缓冲液，结果内皮抑素可明显抑制肿瘤的生长，假如停药 后肿瘤继续生长并于第２５～２９天再给予同样剂量的
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｖ和ＦｏｌＩ【ｍａｎ等于１９９７年以相同的方法发 现了另一个来源于肿瘤的内源性血管生成抑制剂——内
皮抑素，分子量约２０ｍ，抗肿瘤血管形成作用更强。氨
基酸序列分析提示内皮抑素为ＸⅧ型胶原Ｃ末端的一 个片段［６］。在内皮抑素的序列中存在着锌离子结合位 点，由其Ｎ末端１、３、１１三个组氨酸残基和７６位的天门 冬氨酸残基构成。锌离子结合位点紧临ＸⅧ型胶原分解 为内皮抑素的酶切位点，提示锌离子可能参与激活ＸⅧ 型胶原裂解生成内皮抑素或直接参与裂解过程＿７Ｉ。目
万方数据
·２·
前，尚不能确定锌离子在内皮抑素活性中的作用，通过诱 导局部突变（１３６位的天冬氨酸替代１３２位的组氨酸成 为锌配体）可使内皮抑素的空间构象发生变化，最终影响 其功能，提示锌离子更可能是通过改变内皮抑素的结构 而影响其发挥作用旧ｊ。 ２血管抑素和内皮抑素的抗肿瘤作用
目前治疗肿瘤的各类药物尤其是化疗药物，容易产 生耐药性，这主要与肿瘤细胞的遗传不稳定性和高突变 率有关。与这些药物相比较，血管抑素和内皮抑素具有 高效、低毒和无耐药性的优点。此外，在动物实验中亦证 实血管生成抑制剂可诱导转移病灶肿瘤细胞凋亡并抑制 其进一步扩散。
国外医学肿瘤学分册２００１年２月 第２８卷第１期
血管抑素和内皮抑素的研究进展
林 勇１综述谢渭芬１，王杰军２审校 （１．第二军医大学附属长征医院消化科，上海２００００３； ２．第二军医大学附属长征医院肿瘤科，上海２００００３）
摘要：近年来，越来越多的学者对血管抑素和内皮抑素的结构、作用机制以及抗肿瘤作用做了深入的研究，认为它们极有可
用的一种方式［１ ９｜。Ｒｅｄｌｉｔｚ等则证实血管抑素可减弱内
皮细胞内蛋白激酶ＥＲＫ．１和ＥＲＫ一２磷酸化，从而抑制
内皮细胞的增殖。最近Ｌｕｃａｓ证实了血管抑素抗血管形
成作用与其诱导内皮细胞凋亡有关心０｜。
对内皮抑素的研究发现鼠的内皮抑素有１１个精氨
酸残基与肝素有高亲合性，推测内皮抑素可能与类肝素
样的硫酸蛋白多糖结合后，抑制血管生成。但也有学者
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｖ和Ｆｏｌｋｍａｎ等于１９９４年从ｋｗｉｓ肺癌小 鼠的血清和尿液中分离得到分子量为３８ｋＤ的蛋白—— 血管抑素。氨基酸序列分析提示血管抑素与纤溶酶原Ｎ 末端９８位氨基酸残基到４４０位氨基酸残基的内片段有 ９８％的同源性【２ Ｊ。纤溶酶原有５个三环结构，称作Ｋｒｉｎ． ｇｌｅ区，血管抑素则具有前４个Ｋ“ｎ烈ｅ区和部分的Ｋ＾ｎ— ｇｌｅ ５区．，依靠３个二硫键连接ｂｊ。研究证实，起抑制血 管生成作用的结构可能主要是Ｋｒｉｎｇｌｅ区，并且不同的 Ｋｒｉｎｇｌｅ区所起作用不同：Ｋｒｉｎｇｌｅ ４区抑制内皮细胞增殖 作用小，而抑制其移行作用最强；Ｋｒｉｎｇｌｅ １～３区抑制内 皮细胞增殖作用与血管抑素基本相同，但抑制内皮细胞 移行作用要小得多；Ｋｒｉｎｇｌｅ １区虽然对抑制内皮细胞移 行无作用，但可影响血管抑素的构象及抗移行作用。最 近发现，Ｋｒｉｎｇｌｅ ５区亦有选择性抗内皮细胞移行作用， 而裂解后的ＫｒｉｎｇＩｅ ５片段作用更强。总之，完整的 Ｋｒｉｎｇｌｅ区对维持血管抑素的抗血管生成作用有重要作 用‘４＇５】。
国外医学肿瘤学分册２００１年２月第２８卷第１期
ＣＴＸ或内皮抑素，结果发现内皮抑素仍然有效而明Ⅸ 则无效，表明肿瘤对内皮抑素不会产生耐药【１ ０｜。通过构 建腺病毒载体转导内皮抑素可有效控制ＪＣ乳腺癌和 ＬＥ州ｉｓ肺癌模型肿瘤的生长速度（Ｐ＜０．０ ０ １和Ｐ ＜０．０５），同时转染内皮抑素可完全控制Ｌｅｗｉｓ肺癌的 肺转移（Ｐ＜０．０００ １）ｕ１｜。Ｔａｎａｋａ等将携带血管抑素 ｃ［）ＮＡ的质粒转导至神经胶质瘤细胞，发现其血管内皮 细胞增殖受到抑制并同时诱导肿瘤细胞凋亡。采用缺陷 型腺病毒和巨细胞病毒启动子构建分泌型血管抑素表达 载体并将其转导至肿瘤细胞，可选择性地抑制肿瘤血管 内皮细胞增殖，减少其有丝分裂Ｍ期磷蛋白，中断内皮 细胞有丝分裂及Ｇ，／Ｍ期的转化ｕ２ｌ。由于重组内皮抑 素制备代价高，使用后可能发生免疫反应，为解决这些问 题，最近Ｂｌｅｚｉｎｇｅｒ等将分泌型内皮抑素的非病毒载体转 导至肾癌小鼠模型的骨骼肌细胞，发现内皮抑素可由骨 骼肌细胞分泌入血，内皮抑素血清有效浓度能维持２周， 有很高的生物利用率，肿瘤细胞凋亡数目增加３倍，其分 泌水平及时间足以抑制肿瘤生长与转移，该研究为肿瘤 基因治疗提供了新的思路¨３Ｉ。许多试验均证实了血管 抑素和内皮抑素的抗肿瘤作用，但有学者提出尽管血管 生成抑制剂可将肿瘤体积抑制缩小至无血管大小（＜ ２砌ｍ３），却无法完全清除这些小于２ｒ１１】ｍ３不依赖血管的 微小瘤，因而血管生成抑制剂与其它抗肿瘤治疗的联合 应用可能为根除肿瘤创造条件。对此，有学者持不同看 法，ＦｏＩｋｍａｎ等认为血管抑素和内皮抑素的联合应用可 根除肿瘤，所以血管生成抑制剂抗肿瘤的应用方法仍需 进一步加以验证。 ３血管抑素和内皮抑素的产生及其作用机制
万方数据
国外医学肿瘤学分册２００１年２月第２８卷第１期
胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ的表达增多，且生成血管抑素的量 比对照组多４倍ｆ１ ７ｊ。Ｗ矗ｔｐｈａｌ等证实，肿瘤细胞表达凝 血酶原激活物ｕＰＡ或ｔＰＡ水平与其产生内皮抑素的能
力成正比ｕ引。
已有大量实验研究血管抑素和内皮抑素对肿瘤的作
用机制。Ｍｏｓｅｒ等获得了脐静脉内皮细胞的血管抑素结
认为内皮抑素的作用与该结构无关，有关其确切机制尚
须进～步研究怛１｜。Ｄｈａｎａｂａｌ等证实内皮抑素可引起内
皮细胞中Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ，ｘＬ抗凋亡蛋白明显减少，从而诱
发内皮细胞凋亡旧引。
４血管抑素和内皮抑素的临床应用前景
随着对血管抑素和内皮抑素研究的不断深入，其抑
制肿瘤新生血管的作用正得到越来越多的学者所承认， 血管抑素和内皮抑素是迄今为止动物实验中抗肿瘤血管
生成最有效的药物。目前这两种血管生成抑制剂已进人
工期临床验证阶段，而它们的联合应用以及和其它抗肿
瘤方法的协同治疗也已成为肿瘤研究的热点。相信在不
久的将来，血管抑素和内皮抑素等血管生成抑制剂有可
能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效
的手段。 参考文献
［１］ Ｒｅｄｌｉ乜Ａ，Ｄａｕｒｎ Ｇ，Ｓａｇｅ ＥＨ，∥“．Ａｎ画ｏｓｔａｔｉｎ ｄｉｌ＝１１ｉ１１ｉｓｈｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ０ｆ ｔｈｅ ｒｎｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋ抽ａｓｅｓ ＥＩⅨ一Ｉ ａｎｄ ＥＲＫ一２ ｉｎ ｈｕｒｎａｎ ｄｅｍｌａｌ ｒＩｌｉｃＩＵｖａＳｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｖａｓｃ Ｒｅｓ，１９９９，３６（１）：
能成为未来抗肿瘤的主要药物，为肿瘤治疗提供新的有效手段。
关键词：血管抑素；内皮抑素；肿瘤治疗
中图分类号：Ｒ７３—３６＋２
文献标识码：Ａ
Biblioteka Baidu
文章编号：１０００—８２２５（２００１）一０１—０００１—０４
新生血管对于肿瘤的生长、浸润和转移有重要意义。 体积超过１ｍｍ３～２ｍｍ３的肿瘤不仅需要新生血管维持 营养供给和排泄代谢产物，还需要其提供有利于转移的 通道。抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态 并诱导凋亡。实体瘤的细胞成分通常包括肿瘤细胞和支 持细胞，前者具有多变的遗传不稳定性，后者包括内皮细 胞、内皮周围细胞、基质成纤维细胞和一些炎症细胞，具 有遗传的稳定性。肿瘤新生血管形成的过程主要包括原 位肿瘤血管床的内皮细胞增殖，基底膜降解，内皮细胞粘 附和移行。这些过程需要内皮细胞内的蛋白激酶ＥＲＫ．１ 和ＥＲＫ一２的参与…。肿瘤血管内皮细胞分裂次数比正 常内皮细胞多５０倍，使肿瘤组织极易形成新的血管，维 持肿瘤生长。同时，新生血管又提供了肿瘤细胞的转移 通道，是促进肿瘤转移的重要途径之一。与正常组织中 的血管相比，肿瘤的大部分血管具有未成熟和高渗透性 的特点，其基底膜结构不完整而且内皮细胞之间接头的 数目也明显减少，有利于肿瘤细胞入血，导致转移瘤的形 成。直径为１ｃｍ的原发肿瘤每天可释放２×１０６个肿瘤 细胞人血，而转移灶的数目与进入血管的肿瘤细胞总数 呈正相关。近年来研究不易变异的血管内皮细胞是肿瘤 研究领域的一个热点，大量研究证实通过抑制肿瘤血管 内皮细胞的生长，可达到抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤 细胞凋亡的目的。血管生成抑制剂血管抑素和内皮抑素 的发现和应用为肿瘤的治疗提供了新的途径。本文就此 作一综述。 １血管抑素和内皮抑素的基本结构
肿瘤细胞自身可产生血管生成抑制剂和血管生成促
作者简介：林勇（１９７３一），男，江苏人，博士，住院医师，研究方向为 消化道肿瘤的治疗。
进剂，二者之间量的比例变化与原位肿瘤和转移病灶血 管增生程度密切相关。Ｆｏｌｋｍａｎ等首先发现了两种来源 于肿瘤组织的血管生成抑制剂，并命名为人血管抑素和 内皮抑素，此后大量的实验对其结构和功能进行了研究。
合蛋白，分子量５５ｋＤ，是ＡＴＰ合成酶的亚单位。重组的
ＡＴＰ合成酶ａ亚单位可与血管抑素结合且不被纤溶酶 原竞争抑制；用ＡＴＰ合成酶ａ亚单位的单抗结合甜旧
合成酶ａ亚单位后，再观察血管抑素抗血管内皮细胞增
殖的作用，发现其效应降低９０％，故血管抑素与内皮细 胞表面ＡＴＰ合成酶Ｑ亚单位的结合可能是其抗肿瘤作
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等以内皮抑素治疗荷Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠，发 现内皮抑素可以使原发肿瘤直径缩小１５０倍，体积缩至 １删ｍ３以内；连续用药１６～２５天后，肿瘤进入生长静止 期，而对正常细胞无毒性且无耐药性产生№Ｊ。ＢＯｅｈｍ等 进一步研究显示，连续用内皮抑素治疗荷Ｌｅｗｉｓ肺癌小 鼠，可明显抑制肿瘤细胞生长，但短期内停药后，肿瘤会 重新生长；而经过６个疗程１８５天治疗后，肿瘤体积由原 来的３５０删ｍ３～４００ｍｍ３缩小至２ｒｒｕ矗以内，无耐药性的 产生。此时再停止给药，肿瘤不再生长，而进入休眠状 态。此外Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等在证实血管抑素抑制肿瘤生长的 基础上，又研究了其对肿瘤转移的抑制作用。结果显示 在原发肿瘤存在的情况下，实验小鼠肿瘤转移受到由原 发肿瘤释放入血的血管抑素的抑制，而去除原位瘤，转移 增多。此时对小鼠持续予以血管抑素腹腔内注射１４天
（第１天２４肛ｄ２０９小鼠体重，此后１２剧ｄ，连续１３天），
肉眼可见的转移灶数目减少１８倍幢Ｊ。动物实验证实，血 管抑素和内皮抑素联合应用后可完全抑制肿瘤细胞生 长，停药后未见新生肿瘤及细胞毒性的产生，显示其抗肿 瘤作用的巨大潜能。
血管抑素和内皮抑素作为一类新型的抗肿瘤药物还 可以与其它治疗联合应用。有学者报道血管生成抑制荆 与化疗联合应用可有效地抑制肿瘤生长，减少耐药性的 产生，同时对于转移病灶亦有较好的治疗作用并抑制肿 瘤进一步扩散。对一些放疗不敏感的肿瘤采取血管抑素 与放疗联合可有协同治疗作用。将表达血管抑素的腺病 毒瘤内注射到大鼠Ｃ６胶质瘤模型，并联合使用放疗，结 果观察到它们之间有明显的协同作用（Ｐ＜０．００５）∽ｏ。 在化疗有效杀灭肿瘤细胞后，给予内皮抑素可阻止肿瘤 的复发。Ｂｅｒｔ０１ｉｎｉ等在Ｂ淋巴细胞淋巴瘤小鼠模型上， 分别于第３、５、７天经腹腔给予ＣＴｘ ７５ｍｇ／妇，使肿瘤明 显缩小，然后于第１５～１９天分别经皮下给予内皮抑素或 缓冲液，结果内皮抑素可明显抑制肿瘤的生长，假如停药 后肿瘤继续生长并于第２５～２９天再给予同样剂量的
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｖ和ＦｏｌＩ【ｍａｎ等于１９９７年以相同的方法发 现了另一个来源于肿瘤的内源性血管生成抑制剂——内
皮抑素，分子量约２０ｍ，抗肿瘤血管形成作用更强。氨
基酸序列分析提示内皮抑素为ＸⅧ型胶原Ｃ末端的一 个片段［６］。在内皮抑素的序列中存在着锌离子结合位 点，由其Ｎ末端１、３、１１三个组氨酸残基和７６位的天门 冬氨酸残基构成。锌离子结合位点紧临ＸⅧ型胶原分解 为内皮抑素的酶切位点，提示锌离子可能参与激活ＸⅧ 型胶原裂解生成内皮抑素或直接参与裂解过程＿７Ｉ。目
万方数据
·２·
前，尚不能确定锌离子在内皮抑素活性中的作用，通过诱 导局部突变（１３６位的天冬氨酸替代１３２位的组氨酸成 为锌配体）可使内皮抑素的空间构象发生变化，最终影响 其功能，提示锌离子更可能是通过改变内皮抑素的结构 而影响其发挥作用旧ｊ。 ２血管抑素和内皮抑素的抗肿瘤作用
目前治疗肿瘤的各类药物尤其是化疗药物，容易产 生耐药性，这主要与肿瘤细胞的遗传不稳定性和高突变 率有关。与这些药物相比较，血管抑素和内皮抑素具有 高效、低毒和无耐药性的优点。此外，在动物实验中亦证 实血管生成抑制剂可诱导转移病灶肿瘤细胞凋亡并抑制 其进一步扩散。
国外医学肿瘤学分册２００１年２月 第２８卷第１期
血管抑素和内皮抑素的研究进展
林 勇１综述谢渭芬１，王杰军２审校 （１．第二军医大学附属长征医院消化科，上海２００００３； ２．第二军医大学附属长征医院肿瘤科，上海２００００３）
摘要：近年来，越来越多的学者对血管抑素和内皮抑素的结构、作用机制以及抗肿瘤作用做了深入的研究，认为它们极有可
用的一种方式［１ ９｜。Ｒｅｄｌｉｔｚ等则证实血管抑素可减弱内
皮细胞内蛋白激酶ＥＲＫ．１和ＥＲＫ一２磷酸化，从而抑制
内皮细胞的增殖。最近Ｌｕｃａｓ证实了血管抑素抗血管形
成作用与其诱导内皮细胞凋亡有关心０｜。
对内皮抑素的研究发现鼠的内皮抑素有１１个精氨
酸残基与肝素有高亲合性，推测内皮抑素可能与类肝素
样的硫酸蛋白多糖结合后，抑制血管生成。但也有学者
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｖ和Ｆｏｌｋｍａｎ等于１９９４年从ｋｗｉｓ肺癌小 鼠的血清和尿液中分离得到分子量为３８ｋＤ的蛋白—— 血管抑素。氨基酸序列分析提示血管抑素与纤溶酶原Ｎ 末端９８位氨基酸残基到４４０位氨基酸残基的内片段有 ９８％的同源性【２ Ｊ。纤溶酶原有５个三环结构，称作Ｋｒｉｎ． ｇｌｅ区，血管抑素则具有前４个Ｋ“ｎ烈ｅ区和部分的Ｋ＾ｎ— ｇｌｅ ５区．，依靠３个二硫键连接ｂｊ。研究证实，起抑制血 管生成作用的结构可能主要是Ｋｒｉｎｇｌｅ区，并且不同的 Ｋｒｉｎｇｌｅ区所起作用不同：Ｋｒｉｎｇｌｅ ４区抑制内皮细胞增殖 作用小，而抑制其移行作用最强；Ｋｒｉｎｇｌｅ １～３区抑制内 皮细胞增殖作用与血管抑素基本相同，但抑制内皮细胞 移行作用要小得多；Ｋｒｉｎｇｌｅ １区虽然对抑制内皮细胞移 行无作用，但可影响血管抑素的构象及抗移行作用。最 近发现，Ｋｒｉｎｇｌｅ ５区亦有选择性抗内皮细胞移行作用， 而裂解后的ＫｒｉｎｇＩｅ ５片段作用更强。总之，完整的 Ｋｒｉｎｇｌｅ区对维持血管抑素的抗血管生成作用有重要作 用‘４＇５】。
国外医学肿瘤学分册２００１年２月第２８卷第１期
ＣＴＸ或内皮抑素，结果发现内皮抑素仍然有效而明Ⅸ 则无效，表明肿瘤对内皮抑素不会产生耐药【１ ０｜。通过构 建腺病毒载体转导内皮抑素可有效控制ＪＣ乳腺癌和 ＬＥ州ｉｓ肺癌模型肿瘤的生长速度（Ｐ＜０．０ ０ １和Ｐ ＜０．０５），同时转染内皮抑素可完全控制Ｌｅｗｉｓ肺癌的 肺转移（Ｐ＜０．０００ １）ｕ１｜。Ｔａｎａｋａ等将携带血管抑素 ｃ［）ＮＡ的质粒转导至神经胶质瘤细胞，发现其血管内皮 细胞增殖受到抑制并同时诱导肿瘤细胞凋亡。采用缺陷 型腺病毒和巨细胞病毒启动子构建分泌型血管抑素表达 载体并将其转导至肿瘤细胞，可选择性地抑制肿瘤血管 内皮细胞增殖，减少其有丝分裂Ｍ期磷蛋白，中断内皮 细胞有丝分裂及Ｇ，／Ｍ期的转化ｕ２ｌ。由于重组内皮抑 素制备代价高，使用后可能发生免疫反应，为解决这些问 题，最近Ｂｌｅｚｉｎｇｅｒ等将分泌型内皮抑素的非病毒载体转 导至肾癌小鼠模型的骨骼肌细胞，发现内皮抑素可由骨 骼肌细胞分泌入血，内皮抑素血清有效浓度能维持２周， 有很高的生物利用率，肿瘤细胞凋亡数目增加３倍，其分 泌水平及时间足以抑制肿瘤生长与转移，该研究为肿瘤 基因治疗提供了新的思路¨３Ｉ。许多试验均证实了血管 抑素和内皮抑素的抗肿瘤作用，但有学者提出尽管血管 生成抑制剂可将肿瘤体积抑制缩小至无血管大小（＜ ２砌ｍ３），却无法完全清除这些小于２ｒ１１】ｍ３不依赖血管的 微小瘤，因而血管生成抑制剂与其它抗肿瘤治疗的联合 应用可能为根除肿瘤创造条件。对此，有学者持不同看 法，ＦｏＩｋｍａｎ等认为血管抑素和内皮抑素的联合应用可 根除肿瘤，所以血管生成抑制剂抗肿瘤的应用方法仍需 进一步加以验证。 ３血管抑素和内皮抑素的产生及其作用机制
万方数据
国外医学肿瘤学分册２００１年２月第２８卷第１期
胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ的表达增多，且生成血管抑素的量 比对照组多４倍ｆ１ ７ｊ。Ｗ矗ｔｐｈａｌ等证实，肿瘤细胞表达凝 血酶原激活物ｕＰＡ或ｔＰＡ水平与其产生内皮抑素的能
力成正比ｕ引。
已有大量实验研究血管抑素和内皮抑素对肿瘤的作
用机制。Ｍｏｓｅｒ等获得了脐静脉内皮细胞的血管抑素结
认为内皮抑素的作用与该结构无关，有关其确切机制尚
须进～步研究怛１｜。Ｄｈａｎａｂａｌ等证实内皮抑素可引起内
皮细胞中Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ，ｘＬ抗凋亡蛋白明显减少，从而诱
发内皮细胞凋亡旧引。
４血管抑素和内皮抑素的临床应用前景
随着对血管抑素和内皮抑素研究的不断深入，其抑
制肿瘤新生血管的作用正得到越来越多的学者所承认， 血管抑素和内皮抑素是迄今为止动物实验中抗肿瘤血管
生成最有效的药物。目前这两种血管生成抑制剂已进人
工期临床验证阶段，而它们的联合应用以及和其它抗肿
瘤方法的协同治疗也已成为肿瘤研究的热点。相信在不
久的将来，血管抑素和内皮抑素等血管生成抑制剂有可
能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效
的手段。 参考文献
［１］ Ｒｅｄｌｉ乜Ａ，Ｄａｕｒｎ Ｇ，Ｓａｇｅ ＥＨ，∥“．Ａｎ画ｏｓｔａｔｉｎ ｄｉｌ＝１１ｉ１１ｉｓｈｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ０ｆ ｔｈｅ ｒｎｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋ抽ａｓｅｓ ＥＩⅨ一Ｉ ａｎｄ ＥＲＫ一２ ｉｎ ｈｕｒｎａｎ ｄｅｍｌａｌ ｒＩｌｉｃＩＵｖａＳｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｖａｓｃ Ｒｅｓ，１９９９，３６（１）：
能成为未来抗肿瘤的主要药物，为肿瘤治疗提供新的有效手段。
关键词：血管抑素；内皮抑素；肿瘤治疗
中图分类号：Ｒ７３—３６＋２
文献标识码：Ａ
Biblioteka Baidu
文章编号：１０００—８２２５（２００１）一０１—０００１—０４
新生血管对于肿瘤的生长、浸润和转移有重要意义。 体积超过１ｍｍ３～２ｍｍ３的肿瘤不仅需要新生血管维持 营养供给和排泄代谢产物，还需要其提供有利于转移的 通道。抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态 并诱导凋亡。实体瘤的细胞成分通常包括肿瘤细胞和支 持细胞，前者具有多变的遗传不稳定性，后者包括内皮细 胞、内皮周围细胞、基质成纤维细胞和一些炎症细胞，具 有遗传的稳定性。肿瘤新生血管形成的过程主要包括原 位肿瘤血管床的内皮细胞增殖，基底膜降解，内皮细胞粘 附和移行。这些过程需要内皮细胞内的蛋白激酶ＥＲＫ．１ 和ＥＲＫ一２的参与…。肿瘤血管内皮细胞分裂次数比正 常内皮细胞多５０倍，使肿瘤组织极易形成新的血管，维 持肿瘤生长。同时，新生血管又提供了肿瘤细胞的转移 通道，是促进肿瘤转移的重要途径之一。与正常组织中 的血管相比，肿瘤的大部分血管具有未成熟和高渗透性 的特点，其基底膜结构不完整而且内皮细胞之间接头的 数目也明显减少，有利于肿瘤细胞入血，导致转移瘤的形 成。直径为１ｃｍ的原发肿瘤每天可释放２×１０６个肿瘤 细胞人血，而转移灶的数目与进入血管的肿瘤细胞总数 呈正相关。近年来研究不易变异的血管内皮细胞是肿瘤 研究领域的一个热点，大量研究证实通过抑制肿瘤血管 内皮细胞的生长，可达到抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤 细胞凋亡的目的。血管生成抑制剂血管抑素和内皮抑素 的发现和应用为肿瘤的治疗提供了新的途径。本文就此 作一综述。 １血管抑素和内皮抑素的基本结构
肿瘤细胞自身可产生血管生成抑制剂和血管生成促
作者简介：林勇（１９７３一），男，江苏人，博士，住院医师，研究方向为 消化道肿瘤的治疗。
进剂，二者之间量的比例变化与原位肿瘤和转移病灶血 管增生程度密切相关。Ｆｏｌｋｍａｎ等首先发现了两种来源 于肿瘤组织的血管生成抑制剂，并命名为人血管抑素和 内皮抑素，此后大量的实验对其结构和功能进行了研究。
合蛋白，分子量５５ｋＤ，是ＡＴＰ合成酶的亚单位。重组的
ＡＴＰ合成酶ａ亚单位可与血管抑素结合且不被纤溶酶 原竞争抑制；用ＡＴＰ合成酶ａ亚单位的单抗结合甜旧
合成酶ａ亚单位后，再观察血管抑素抗血管内皮细胞增
殖的作用，发现其效应降低９０％，故血管抑素与内皮细 胞表面ＡＴＰ合成酶Ｑ亚单位的结合可能是其抗肿瘤作