激素性股骨头坏死发生机制的研究进展

针对糖皮 质 激 素 引 起 成 骨 细 胞 凋 亡 的 分 子 机 制，有不同的文献 报 道。 其 中，Ｚｈａｏ 等 通 ［１０］ 过 在 体 和体外实 验 研 究 证 明，糖 皮 质 激 素 通 过 激 活 １０１１ 易位羟化酶３／５羟 甲 基 胞 嘧 啶（ＴＥＴ３／５ｈｍＣ）信 号 转导通 路，上 调 犘犜犈犖 基 因 的 表 达，下 调 磷 脂 酰 肌 醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）表达，从而抑制了丝苏 氨酸蛋 白激 酶（Ａｋｔ）磷酸化，促进成 骨 细 胞 凋 亡，并 同 时 抑 制 成 骨细胞增 殖。 糖 皮 质 激 素 也 可 以 激 活 氧 化 应 激 反 应 ，促 使 线 粒 体 通 透 性 转 换 孔 开 放 ，引 起 成 骨 细 胞 凋 亡 。 ［１１］ 而通过 激 活 腺 苷 酸 活 化 蛋 白 激 酶 （ＡＭＰＫ） 信号转导通路，上调 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 敏 感 型复合体１，可以引起成骨细胞 保护 性 的 细 胞 自 噬， 从而阻断糖皮质激素引起的成骨细胞凋亡 。 ［１２］
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （８１３７１９５９） 作 者 单 位 ：２００２３３， 上 海 交 通 大 学 附 属 第 六 人 民 医 院 骨 科 通 信 作 者 ：张 长 青 Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｃｑ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
１．２ 对 成 骨 细 胞 的 影 响 糖皮质激 素 对 骨 稳 态 的 影 响 不 仅 限 于 破 骨 细
胞 ，更 多 的 实 验 表 明 ，其 导 致 的 成 骨 细 胞 功 能 异 常 在 骨坏死发生机制中也起重要作用。
Ｃｏｏｐｅｒ［７］提出并证 明，糖 皮 质 激 素 可 直 接 作 用 于 破 骨 细 胞 和 成 骨 细 胞 ，引 起 细 胞 凋 亡 。 近 年 ，多 项 相关研究报道，包括 １１β羟 基 类 固 醇 脱 氢 酶 ２ 和 转 化生长因子β激活激酶１等多种蛋白分子均被证明 在激素诱导的凋亡过程中起重要作用 。 ［８９］
此外，研 究 证 实，一 些 药 物 如 唑 来 膦 酸、维 生 素
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国 际 骨 科 学 杂 志 ２０１８ 年 ７ 月 第 ３９ 卷 第 ４ 期 ＩｎｔＪＯｒｔｈｏｐ，Ｊｕｌｙ．２５，２０１８，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．４
Ｋ２、α促黑 素 细 胞 激 素、依 达 拉 奉 和 Ｋ６ＰＣ５ 可 通 过减 少 成 骨 细 胞 凋 亡 预 防 激 素 性 股 骨 头 坏 死 发 生 。 ［１１，１５１７］
成骨细胞和破骨细胞的协同作用对维持骨稳态 具有重要作用。有 研 究 指 出，在 软 骨 下 骨 和 骨 坏 死 区域发现明显增多 的 破 骨 细 胞，同 时 该 区 域 成 骨 相 关因子，如骨特异性转录因子（Ｒｕｎｘ）２、骨 形态发 生 蛋 白 （ＢＭＰ）２ 和 核 因 子κＢ 受 体 活 化 因 子 （ＲＡＮＫ）均高表达，提 示 破 骨 细 胞 在 此 区 域 内 活 性 增强可能与股骨头坏死晚期的软骨下骨塌陷密切相 关 。 ［４］ 此外，糖皮质激素延长破骨细胞生存时间，破 坏骨稳态，引起骨密度降低和骨组织微结构破 坏 。 ［５］ 另一方面，糖 皮 质 激 素 降 低 了 ＲＡＮＫ 配 体／骨 保 护 蛋白的 比 值，通 过 降 低 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ＭＭＰ）９ 的表达和骨组织破 坏 区 的 破 骨 细 胞 数 量，抑 制 破 骨 细胞分化，降低 对 陈 旧 性 骨 质 的 吸 收。 而 其 功 能 的 降 低 ，减 缓 了 骨 内 代 谢 ，与 股 骨 头 中 坏 死 的 形 成 密 切 相 关 。 ［６］
针对成骨细胞凋亡与内质网应激的研究指出， 激素诱导 的 内 质 网 应 激 介 导 了 成 骨 细 胞 凋 亡。 其 中，蛋白激酶 Ｒ 样 内 质 网 激 酶 （ＰＥＲＫ）信 号 转 导 通 路参与介导了激素 诱 导 的 成 骨 细 胞 凋 亡，而 真 核 起 始 因 子 ２α 去 磷 酸 化 抑 制 剂 通 过 缓 解 内 质 网 应 激 ，可 以有效预防激素引 起 的 成 骨 细 胞 凋 亡，从 而 预 防 股 骨 头 坏 死 。 ［１３１４］
关 键 词 股 骨 头 坏 死 ；激 素 ；分 化 ；内 皮 损 伤 ；成 骨 细 胞 犇犗犐：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３７０８３．２０１８．０４．００９
股 骨 头 坏 死 好 发 于 中 青 年 ，其 病 程 进 展 差 异 大 ， 若 未 及 时 诊 断 和 治 疗 ，往 往 导 致 严 重 疼 痛 ，影 响 患 者 工作和生活，最 终 需 行 髋 关 节 置 换 手 术 。 ［１］ 糖 皮 质 激素作为临床常用 药 物，是 非 创 伤 性 股 骨 头 坏 死 的 重要发病因素之一 。 ［２］ 尽管对激素性股骨头坏死 发 生机制 的 探 索 从 未 停 止，但 现 今 学 界 尚 无 统 一 定 论 。 ［３］ 随着近年研 究 的 不 断 深 入，对 其 发 生 机 制 有 了新的了解，这为临 床 和 基 础 研 究 提 供 了 全 新 的 思 路和研究方向。 １ 糖 皮 质 激 素 对 破 骨 细 胞 和 成 骨 细 胞 的 影 响 １．１ 对 破 骨 细 胞 的 影 响
国 际 骨 科 学 杂 志 ２０１８ 年 ７ 月 第 ３９ 卷 第 ４ 期 ＩｎｔＪＯｒｔｈｏｐ，Ｊｕｌｙ．２５，２０１８，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．４
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·综述·
激素性摘要 糖皮质激素通过多种途径引起股骨头坏 死。 糖 皮 质 激 素 可 使 破 骨 细 胞 数 量 增 加，活 性 增 强；同 时，还 会 引 起 成 骨 细胞功能异常。此外，糖皮质激素可引起骨髓间充质干细胞成脂分化异常，以 及 致 血 管 内 皮 损 伤 等。 该 文 对 激 素 性 股 骨 头 坏 死发生机制的研究进展作一综述。