嘌呤代谢紊乱与痛风PPT课件

Tsinghua University of China
痛风石及慢性关节炎期：
1.痛风石存在于关节周围以及鹰嘴、跟腱、 髌骨滑囊处沉积 2.痛风石的外观为大小不一的、 隆起的黄白 色赘物，表面菲薄，破溃后排出白色粉状或 糊状物 3.受累关节非对称性不规则肿胀、疼痛 4.关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质 破坏，导致患者出现关节畸形，尤其在手和 足，并可造成残疾
位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。
1.IMP的合成
IMP
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2、AMP和GMP的生成
①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶
腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)
方式二：人体内嘌呤核苷的重新利用生成嘌呤核苷酸。
1) hPRS1 别构抑制调节异常，表现为蛋白对抑制剂ADP和GDP的反 馈抑制不敏感，对激活剂Pi亲和力增加，只需要很低的Pi浓度就可以 激活异常的hPRS1。 2) 过高的表观酶活性，分析发现病人体内的hPRS1浓度升高，而序 列分析正常，对ADP和GDP的反馈抑制的敏感度也是正常的，对效应 因子和Pi的反应以及与底物R-5-P的亲和力都正常的，其机理尚不完 全清楚。 3) 对底物之一的R-5-P的亲和力增加。
腺苷 腺苷激酶 AMP ATP ADP
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核苷酶
核苷酶
次黄苷
嘌呤核苷磷酸酶
黄嘌呤核苷酸
黄嘌呤核苷
次黄嘌呤 黄嘌呤
嘌呤核苷酸的分解代谢：
核苷酸在核苷酸酶作用下，水解为核 苷和磷酸。
在核苷磷酸化酶的作用下，核苷分解 为碱基和戊糖-1-磷酸
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编码PRPS基因的一级结构中的, 由于点突变导致编码的氨基酸残基被取代, 监管机制和变构核 苷酸的反馈抑制机制被破坏, 造成PRPS超活性。目前以发现七种突变类型。
人体组织内有三种PRPP合成酶： hPRS1, hPRS2 和hPRS3 hPRS1与hPRS2、3相比更具有组成性表达
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补救合成途径(salvage synthesis pathway)
方式一：利用体内现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸
鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi 次黄嘌呤 + PRPP HGPRT IMP + PPi 腺嘌呤 + PRPP APRT AMP + PPi
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嘌呤核苷酸合成与代谢回顾
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从头合成途径 (denovo synthesis pathway)：是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单
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括IMP、AMP、 GMP、ADP和GDP。
R-5-P
其中ADP是最强的抑制剂，真正起抑制作用的是 Mg -ADP复合物: Mg -ADP既可以与Mg-ATP复合物 竞争结合酶的活性位点，表现为竞争性抑制，也可 以结合在酶的别构位点，表现为非竞争性抑制。
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hPRS1异常主要表现：
尿酸盐沉积在组织关节处的疾病。
痛风的两个显著时期：
急性关节炎期及间歇期：
1.在午夜或清晨突然起病，关节剧痛，数小时内到达高峰 2.受累关节出现红、肿、热、痛和功能障碍 3.首次发作累及单一关节， 单侧第1跖趾关节最常见 4.发作呈自限性，多于2周内自行缓解，红肿消退后受累 关节处皮肤脱压
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嘌呤代谢紊乱与痛风
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Contents.
痛风简述
嘌呤核苷酸合成与代谢回顾
hPRS1与HGPRT异常
痛风治疗药物
目
录
日常生活管理
知行合一、经世致用
痛风简述
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痛风（gout ）：由于嘌呤代谢紊乱, 导致血尿酸水平增高, 和/或尿酸排泄减少而
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hPRS1与HGPRT异常
知ຫໍສະໝຸດ Baidu行强合不一息、 厚经 德世 载致 物用
PRS活性异常升高：
hPRS的活性异常升高而导致PRPP浓度升高，高浓度的PRPP导致过多的嘌呤核苷酸的产生，嘌呤核苷酸分解代谢产 生了过高的尿酸，尿酸浓度超过了肾的排泄能力，结果导致尿酸在软骨组织、关节等处积累，连锁反应导致了痛 风和少数的袖经左面的疾病。
特性，在各组织细胞广泛分布，因此也是参与 PRPP合成最主要的PRS类型。而且目前以发现 的痛风病家族的PRS外显子突变均发生在PRS1 基因。因此 PRS1是研究PRS缺陷引起原发性痛 风的关键的PRS。
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hPRmS1
2 ATP
hPRS1的活性受各种嘌呤核苷酸的负反馈抑制，包
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痛风形成机制简述：
嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成增多 或/和
肾脏和肠道对尿酸的排泄量减少
尿酸盐晶体沉积于关节、 软 组织和肾脏等处形成痛风石
偏振光显微镜下双折光的针状尿酸盐结晶
血尿酸呈现超饱和状态 尿酸盐晶体析出
枯草杆菌Bacillus Subtilis的PRS：
1.为六聚体，具有较高的对称性 2.每一个亚单位(Subunit)有两个结构域(Domain),活性部 位位于两个结构域之间，包括来自两个亚单位的残基 3.激活剂Pi和抑制剂ADP结合于相同的别构位点，别构 位点的氨基酸来自六聚体中的3个亚单位 4.活性位点和变构调控位点非常保守，且组成来源于不 同的亚基。