急性髓系白血病的分类及其进展PPT课件69页PPT

WT1基因突变
• King-Underwood和Pritchard-Jones在2019年首次报道了 Wilms肿瘤基因（WT1）突变。WT1基因与造血前体细胞和 粒-单核细胞分化直接相关，当WT1基因突变时即促进细 胞增殖又阻止细胞分化。
• CN-AML患者WT1突变率为10％ 。 • 最近的报道，WT1突变可致诱导治疗失败、与CN-AML患者
其中t(15;17)(q22;q12) (PML/RARα)和inv(16)(p13q22)或 t(16;16)(p13;q22) (CBFβ/MYH11)的基因异常与其形态学特征密切 相关，多数患者从显微镜观察骨髓细胞形态即可预料其细胞遗传学异 常。尤其是它们在临床上各有特点，特别对化疗的治疗反应好，因此 被认为是真正的临床-病理和基因学独特的独立性疾病。
• 1847 年，Virchow首次提出了“白血”这个名称，德文是weisses blut，希腊文则译 为leukemia，即白血病，认为患者是“白色血球”的增多，并随后进行了一系 列研究
• 1856年，Virchow进一步对白血病做了综合描述，对血液中的这些无色或白 色的球体的来源，提出了三种可能性：即血液、淋巴，也可能来自血管 壁，并认为来自淋巴的可能性最大。
的化疗耐药相关，是预后不良的标志之一。
基因过度表达
• 除了基因突变之外，特殊基因的异常表达也许 是另一个评估预后的影响因子。
• 目前，具有不良预后的过度表达基因包括： Ecotropic Viral Integration-1 (EVI-1), Brain and Leukemia Cytoplasmic Gene (BAALC), meningioma-1 gene (MN1) and Etsrelated gene (ERG)
NEC
ANC
原始细胞≥30％ ANC
AML-M6
MDS
ALL, M0-M5,M7
ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞
FAB分类
－－AML分型标准
• M0（急性髓细胞白血病微小分化型）
原始细胞≥90％（NEC），核仁明显，无嗜天青颗 粒及Auer小体，类似ALL-2型；髓过氧化物酶（MPO） 及苏丹黑B阳性＜3%，CD33或CD13等髓系标志可呈（+ ）；通常淋巴系抗原为（—），但有时CD7+、TdT+； 电镜MPO阳性。
WHO分类 －－与FAB的主要区别
AL诊断标准改为原始细胞≥0.20,取消 原FAB MDS分型中的转化中难治性贫血 伴有原始细胞过多（RAEB-t）亚型；
增加AL不能分型这一亚型
WHO分类 －－修订的依据
原始细胞多少时可诊断AML?
FAB的标准是30%，但研究表明原始细胞20%30%的患者（分型为RAEB-t）预后与原始细胞>30% 者相似。因此一致同意诊断AML的原始细胞下限为 20%，RAEB-t亚型应予取消。
FAB分类 －－AL诊断标准
除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类是诊断急性白血病的主
要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。
骨髓穿刺
骨髓增生减低或重度减低
骨髓增生活跃以上
骨髓活检
原、幼红细胞≥50％ANC
原、幼红细胞＜50％ANC
原始细胞≥30％ NEC
原始细胞＜30％ 原始细胞＜30％
二、白血病的分类
• Virchow和Bennet早在他们的病例中就已发现白血病有不同类型 • 1856年，Virchow将白血病分为“脾型(splenic)”和“淋巴型
(lymphatic)”两大类，各类型均有其独特的细胞，目前的分型是 在此基础上发展起来的； • 1868年，德国Neumann教授：
血常规：WBC 3.1×109/L，RBC2.2×1012/L，HGB70g/L, Plt12×109/L。
外周血涂片：淋巴23％，单核4％，分叶48％，杆状3％， 原始粒细胞22％
问题
• 按FAB分类标准，诊断如何？ • 按WHO分类标准，诊断如何？ • 应完善什么检查？
• 1976年，法、美、英3国7位血液学家共同对大量白血病患者 的骨髓和血液图片，以光学显微镜下的形态为主，参照细胞 化学染色，制定了FAB分型标准，标志着现代白血病诊断与 分型的开端
• 1985年，FAB协作组提出AML形态学诊断标准的修改意见 • 1985年，将急性巨核细胞白血病划为M7 • 1991年，又提出急性髓细胞白血病微分化型（M0）
急性髓系白血病的分类及其进展
一、白血病的发现
• 1827年，Velpeau医生描述了第一例白血病：生前有腹胀、全身乏力及发热 ，住院不久即死亡。尸检发现肝、脾明显肿大，血液粘稠，色似红酒， 上有白膜，像“脓”
• 1845年，英国的Bennett 和德国的Virchow又分别报道一例血液中有大量脓样球 体的类似病例
有重要价值，需进一步完善 • 综合利用流式细胞技术等进行免疫分型 • 应能根据特征性的形态学异常和独特的临床特点，
提示某些可能的遗传学异常 • 加强实验室与临床科室的交流
病例
临床资料： 男，63岁，面色苍白3月，皮肤瘀斑10天。 PE：面色苍白，四肢可见散在性出血瘀斑、瘀点，浅表
淋巴结未及，胸骨扣痛阴性，肝肋下未及，脾肋下1cm，质中 无压痛。
WHO分类 ——AML亚型
WHO将AML分为4个亚型： ①具有特定细胞遗传学异常的AML； ②具有多系病态造血的AML； ③治疗相关的AML和MDS； ④不另做分类的AML
WHO分类 －－先决条件
1.白血病“原始细胞”的确定
“计数原始细胞要求分别分类May-Grunwald Giemsa染色的血和骨髓片200和500个细胞，必要时作骨 髓活检核实。
六、进展
近年来，在AML患者中已鉴定出多种体细胞获得 性突变及基因异常表达，包括MLL基因部分串联重复 （PTD），FLT3基因内部串联重复（ITD）或酪氨酸激 酶结构域（TKD）突变，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。 其中部分突变基因和异常表达基因已成为具有评估预 后相关性的分子标志物，可能成为AML新的分类因素 。
FLT3基因突变
• 酪氨酸受体FLT3及其配体在造血祖细胞的早期增殖 分化阶段起重要作用。
• 体细胞突变导致FLT3组成激活发生在两个受体功能 区：跨膜区（JM）和TKD区。
• 28％-34％CN-AML患者出现长度和位点不同的串联重 复突变（ITDs），ITDs突变发生在JM区域具有重要 的自磷酸化作用。
Cairoli, R. et al. Blood 2019;107:3463-3468
MLL基因突变
• MLL基因部分串联重复（MLL-PTD）是第一个 被发现的影响CN-AML患者预后的突变基因， 其突变率为5％-11％。
• MLL-PTD阳性者比MLL-PTD阴性者具有较短的 CR期、RFS和EFS。
C-KIT基因突变
• C-KIT突变是核心结合因子AML（CBF-AML）患者中 常见的突变基因，突变率约为46%。
• 多个研究组分析，提示KIT基因突变是CBF-AML患 者的不良预后因素。 在t（8;21）AML，C-KIT突变患者均表现出较 短的EFS、RFS，复发率升高，OS缩短。
Figure 2. KaplanMeier plots showing relapse incidence of patients with t(8;21)
此外,某些AL骨髓原始细胞比例<0.30, 而外周血原始 细胞则≥0.30,亦有人把该类AL称之为“外周血性白血 病”。
四、MICM分型
• 1985-1986年FAB协作组邀请免疫学家和细胞遗传学家共同 提出了形态学、免疫学、细胞遗传学（morphologic、 immunologic、cytogenetic，MIC）的分类标准；
• 80年代末至90年代初，随着PCR等分子生物学技术的应用， 使白血病的诊断和分型迈入分子生物学水平，出现了MICM （形态学、免疫学、细胞遗传学、基因分型）分型；
• 但总的来说，由于MICM分型可操作性差而基本未被临床采 用。
五、WHO分类
• 2019年开始由美国血液病理学会（SH）和欧洲血液病理 协会(EAHP)合作制订，包括52位知名血液病理学家联合 组成一个指导委员会下设十个专题委员会分工起草 •另聘35位白血病和淋巴瘤方面的临床专家，组成临床 咨询委员会（CAC）
结语
• WHO分类，将形态学、生物学和遗传学信 息融合，代表着我们认定和处理独特疾病 能力上的一个重要进展。
• 在我国，WHO分类正处于推广应用阶段； • 新的分子机制的探索，将进一步完善现行
的WHO分类体系。
WHO分类下的骨髓细胞学检查
• 形态学检查仍是白血病分型的基础 • 细胞化学染色技术在白血病诊断与鉴别诊断中具
• 2019-2019期间指导委员会成员与各专题委员会数次开会 制定中的病种名称和诊断标准进行会商，以取得一致
WHO分类
－－AML诊断标准：
1.血或骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断AML。 2.当患者被证实有克隆性重现性细胞学异常:t(8;21) (q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型 , t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11, 11q23(MLL)异常时，即使原始细胞<20％，也应诊断AML。 3.伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS， 分别单独划分为独立亚类。
发表“血液的形成主要在骨髓”的论文，认为出生后骨髓是形 成血液的一个重要器官
提出髓源性白血病（myelogenous leukemia）这一名称，以后 又简称为髓性白血病（myeloid leukemia）
三、FAB分类
• 1975年，法国巴黎急性白血病分类讨论会上英国Galton与 Dacie提出按细胞形态分为M0-M6七种类型。
• 11％-14％的CN-AML患者存在TKD的点突变。
CEBPA基因突变
• 转录因子CEBPA是一类介导种系的特异性和多能 前体细胞分化为成熟中性粒细胞的转录因子。
• 主要发现在CN-AML和9号染色体长臂缺失患者中 • CEBPA突变者的CR期，无复发生存率（RFS）和
OS均长于野生型者。四个独立研究组报道结果 显示，CEBPA突变者预后良好。
• M1（急性粒细胞白血病未分化型）
未分化原粒细胞（I型+II型）≥90％（NEC），细 胞为过氧化物酶染色（+）≥3%；
FAB分类 －－不足
(1)按骨髓原始细胞比例≥0.30Байду номын сангаас诊断标准, 并非所有 急性白血病均可得以诊断。
某些白血病在其早期骨髓原始细胞<0.30(但常≥0.20) 由于存在有原发性白血病特征染色体核型异常如t(8;21) (q22;q22)或inv(16)( p13q22) 而诊断为AL, 有人把该类 型AL称之为寡原始细胞(oligoblastic)白血病；
当诊断AML而计算原始细胞的百分比时，除原始 粒细胞外，急性原始单核细胞/单核细胞白血病和急性/ 慢性粒单核细胞白血病中的原始单核细胞和幼稚单核细 胞，以及急性巨核白血病中的原始巨核细胞应视为“原 始细胞”。
WHO分类 －－各亚型的特点
1.具有特定细胞遗传学异常的AML
WHO分类中该亚型包含4种，目前对前3种的认识较深入，他们约占 AML的30%，一般都是初发病者。
NPM1基因突变
• 2019年，意大利Falini研究小组发现胞浆移位 的NPM1基因在第12号外显子发生突变。
• NPM1是一种体内蕴含丰富、高保守的、编码核 质穿梭的核磷蛋白，对多种细胞生物过程起作 用。
• 在CN-AML中，NPM1突变率为45％到62％，是突 变最为频繁的基因。
Figure . Treatment results according to the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status Dohner, H. Hematology 2019;2019:412-419