泛素介导的蛋白质降解与肿瘤发生

李艳凤, 张强, 朱大海

(中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院, 北京100005)

摘要: 泛素介导的蛋白质降解途径是降解细胞内蛋白质的主要途径, 在维持细胞正常的蛋白质代谢中起着至关重要的作用。泛素介导的蛋白质降解途径的异常与许多疾病特别是肿瘤的发生密切相关。通过介绍泛素介导的蛋白质降解途径在细胞周期、DNA修复、细胞凋亡中的作用, 系统阐述了泛素介导的蛋白质降解途径与肿瘤发生的关系。

关键词: 基因表达调控; 泛素; 蛋白质降解; 细胞周期; DNA修复; 细胞凋亡; 肿瘤发生

中图分类号: Q519 文献标识码: A 文章编号: 0253-9772(2006)12-1591-06

The Ubiquitin-Proteasome Proteolytic Pathway and Tumorigenesis

LI Yan-FenG, ZHANG Qiang, ZHU Da-Hai

(Department of Biochemistry and Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical

Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 10005, China)

Abstract: The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway, a major pathway for protein degradation in cells, plays a critical role in the protein metabolism. So abnormality of the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway is closely related to many diseases, especially cancer. In this paper, we reviewed the study of the significant role of the ubiquitin-proteasome proteolytic pathways during the cell cycle, DNA repair and apoptosis, especially the relationship between these pathways and tumorigenesis.

Key words: gene expression and regulation; ubiquitin; protein degradation; cell cycle; DNA repair; apoptosis; tumorigenesis

蛋白质是执行生命活动的基本分子, 细胞中的蛋白质不断地处于合成、修饰与降解的代谢更新过程中。保持细胞正常的蛋白质代谢对于生命的正常功能至关重要。目前所知蛋白质的降解主要通过两种途径: 溶酶体降解途径和泛素介导的蛋白酶体降解途径。溶酶体降解途径是一个非选择的蛋白质降解途径, 主要降解通过摄粒作用或胞饮作用进入细胞内的外源蛋白质; 而泛素介导的途径是一个受到严格的时空调控的特异性蛋白质降解途径, 被降解的蛋白通过E1(泛素激活酶, Ubiquitin-activating enzyme)、E2(泛素偶联酶, Ubiquitin-conjungating enzyme)和E3(泛素连接酶, Ubiquitin ligase)一系列的作用与多个泛素共价结合后被蛋白酶复合体(Proteasome)识别并降解。泛素介导的蛋白质降解参与到细胞周期[1]、炎症反应[2]、细胞凋亡[3]、抗原提呈[4]等许多生命过程中。因此, 泛素介导的蛋白质降解途径的异常与许多疾病, 如恶性肿瘤、肌肉萎缩等的发生密切相关。本综述主要从细胞周期、DNA修复和细胞凋亡几个方面来介绍泛素介导的蛋白降解与肿瘤发生之间的关系。

细胞周期调控因子主要包括: 细胞周期蛋白(Cyclin)、周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)和CDK抑制蛋白(Cyclin-dependent kinase inhibitors, CKI)。细胞周期的正常进行需要细胞周期蛋白和其他蛋白质的降解, 泛素介导的蛋白质降解在此过程中起着至关重要的作用。

根据泛素连接酶的不同, 参与细胞周期调控的泛素介导的蛋白质降解途径可分为两类: 依赖SCF(Skp1-Cullin-F-box protein)的泛素化途径和依赖APC (Anaphase- promoting complex)的泛素化途径。

1.1 依赖SCF的泛素化途径与细胞周期

SCF主要包括5种组分: F-box蛋白、Skp1、Cullins、ROC1/Rbx1/Hrt1和Nedd8/Rub1。其中F-box蛋白是一大类蛋白的统称, 其F-box结构域与Skp1结合, 其他区域具有对底物的识别作用[5]。

SCF复合物主要参与G1/S期调控因子的泛素化降解, 如Cyclin D、Cyclin E、p27Kip1等。Cyclin D是细胞周期中G1/S期重要的调控因子, 它与CDK4/6结合, 使Rb蛋白发生磷酸化而失活, 释放出转录因子E2F, 转录因子进入细胞核内, 使促进G1/S期所需的调控基因表达。细胞周期进入S期后, Cyclin D被磷酸化后由SCF泛素化途径降解。Cyclin E在G1期到S期的早期与CDK2结合, 启动DNA的复制, 与Cyclin D一样, 细胞进入S期后被降解。p27Kip1是调节Cyclin D/CDK4和Cyclin E/CDK2重要的CKI蛋白, 它在处于静止和G1期的细胞中大量存在, 而在处于增殖和S期的细胞中被依赖SCF的泛素化途径所降解(图1)。

1.2 依赖APC的泛素化途径与细胞周期

APC介导的泛素化途径更加复杂。它与姊妹染色单体分离、纺锤丝解聚、胞质分裂、细胞脱离有丝分裂和细胞重新进入G1期都有着密切的关系。APC是一个20S的蛋白复合体, 包含10~12个亚基, 它定位于纺锤丝微管和中心粒上。APC的作用底物都含有共同的由9个氨基酸组成的保守区称为“破坏框”(Destruction Box)。

APC的激活有两种蛋白参与, 分别为CDC20和Cdh1。CDC20的表达受细胞周期的调控, 在G1期向S期过渡时开始合成, 到M期含量最高, M末期被降解, 因此在M期中期激活APC; 而Cdh1在G1期存在, 所以在G1期激活APC。它们分别控制细胞周期M期中后期到M期末和M期末到G1期向S期的过渡。APC可以监控微管是否与着丝点正确连接, 只有当所有的着丝点都与微管相连接, APC才能被激活, 启动M期中期向后期的过渡。

Cyclin A是在S期和G2期稳定存在的细胞周期蛋白。细胞通过M期需要Cyclin A的降解, 若Cyclin A不被降解则会引起细胞周期停止在M期的中期。Cyclin B在细胞周期G2的中晚期逐渐积累, 使得细胞进入M期。如果Cyclin B的降解受到抑制, 将会使细胞周期停滞在M 期后期。Cyclin A和Cyclin B都是由CDC20激活的依赖APC泛素化途径所降解的(图1)[5,6]。