婴幼儿肠道菌群与健康

各个阶段有多种多样的影响因素
产前
无菌?
出生
4天
从母体/环境接种的细菌
20天
4-6个月
基因 孕龄 分娩方式
地域
食物的影响 母乳 配方奶 断奶过渡 到成人饮 食
基因对于菌群定植的影响 我们的认识来源于对双胞胎的研究
异卵双胞胎
Palmer et al., 2007
遗传影响
双胞胎的肠道菌群类似
环境因素

健康成长发育 更好的心理发育 防止腹泻 降低湿疹发生 防止呼吸道感染与喘息 防止耳部感染 降低糖尿病风险
1. 2. 3.
Belderbos ME, Houben ML, van Bleek GM, Schuijff L, van Uden NO, Bloemen-Carlier EM, Kimpen JL, Eijkemans MJ, Rovers M, Bont Pediatr Allergy Immunol. 2012;23:65-74. Ip S, Chung M, Raman G, Chew P, Magula N, DeVine D, Trikalinos T, Lau J. B Evid Rep Technol Assess 2007; 153:1-186. Kramer MS, Kakuma. Adv Exp Med Biol. 2004; 554:63-77.
Fichorova et al., 2011 Petricevic et al., 2014 Wen et al., 2014
Brand et al., 2011 Rautava et al., 2012 Fiochi et al., 2015
各个阶段有多种多样的影响因素
产前
无菌?
出生
4天
从母体/环境接种的细菌
•
（增加过敏、肥胖风险）
生产方式影响早期定植
母体细菌
口腔 阴道 皮肤
婴儿分娩方式
阴道分娩 剖宫产
Across body habitats
分娩方式塑造新生儿不同身体部位早期菌 群的获得及组成
分娩方式影响早期定植
剖宫产：
医院环境里的细菌、母亲皮肤上的菌群
阴道分娩：
母亲阴道与粪便中的细菌
双歧杆菌 脆弱拟杆菌类 大肠杆菌 艰难梭菌
肠上皮 细胞
Harry J. Flint1, Nature : 488,Pages:601–602: August 2012
抗生素使用
抗生素治疗导致婴儿菌群不完全的短期的复原
在生长发育重要的阶段，即便是 短期的效果也会造成长期的后果
Fouhy et al., 2012
不同阶段的影响因素多种多样
围产期 出生 4天 20天 4-6个月
Yap et al., 2011
影响分娩方式
剖宫产儿肠道菌群多样性较低，尤其是拟杆菌门
香农指数
Jakobsson et al., 2013
分娩方式影响远期健康
与免疫功能紊乱相关， 如：食物过敏, 过敏性 鼻炎与哮喘,
与BMI升高, 超 重, 以及肥胖相 关
Huh et al., 2006; Li et al., 2012; Horta et al. ,2013; Flemming et al., 2013; Mamun et al., 2013; Goldani et al., 2013; Li et al., 201’; Darmasseelane et al., 2014
20天
4-6个月
基因 孕龄 分娩方式
食物的影响 母乳 配方奶 断奶过渡 到成人饮 食
三种接触母体菌群的方式
细菌转移
胎盘与羊水
第一次接触 怀孕
分娩 方式
第二次接触 出生
第三次接触 母乳喂养
母乳
母亲肠道
Rautavaet al., 2012
婴儿 肠道
剖宫产儿有不同的肠道菌群
• 1/延迟定植
• 2/降低多样性 • 3/ 远期影响
胎盘与羊水
第一次接触 怀孕
多样性 改变
第二次接触 出生
第三次接触 母乳喂养
母乳
母亲肠道
Rautavaet al., 2012
婴儿 肠道
妊娠能够在很长一段时间内改变 肠道菌群
疣细菌 无壁菌 TM7 互养菌 变形菌 粘胶球型菌 梭杆菌 厚壁菌 蓝细菌 拟杆菌 放线菌 未分类 孕早期 孕晚期
n=91 个孕妇 Koren et al., 2012

哮喘和喘息风险增加 炎症性肠病风险增加
McKeever et al., 2002; Jedrychowski et al., 2006; Metsala et al., 2014, Stensballe et al., 2013
Kozyrskyj et al., 2007; Alm etal., 2008; Mai et al., 2010; Risnes et al., 2011; Jedrychowski et al., 2011; Martel et al., 2009
各个阶段有多种多样的影响因素
产前
无菌?
出生
4天
从母体/环境接种的细菌
20天
4-6个月
基因 孕龄 分娩方式
食物的影响 母乳 配方奶 断奶过渡 到成人饮 食
喂养方式的影响
母乳喂养儿的肠道菌群由双歧杆菌主导
双歧杆菌 拟杆菌 大肠杆菌
母乳喂养
配方奶喂养
Harmsen et al., 2000
饮食影响
母乳喂养儿的肠道菌群由双歧杆菌主导
结论：多种因素协同影响我们 一生的菌群
喂养方式 分娩方式
基因 孕龄
住院
母亲的感染 与疾病
母亲的压力 环境
抗生素
……最终将影响一生
生命早期、肠道菌群与免疫发育
Wopereis et al., 2014
肠道菌群早期定植总结
• • • • 肠道菌群在生命早期就通过定植过程开始建立。 早期定植受到几个因素影响。 第一批的定植菌是出生时从母亲获得。 母乳也是影响肠道菌群组成的重要因素，并且优于配方奶。
真细菌-梭状芽胞杆菌组
主要组分3 双歧杆菌 主要组分1
母乳喂养儿 配方奶喂养儿
Roger & McCartney, 2010
母乳中含有益生元
脂肪
53-61 g/l
30-50 g/l 8-10 g/l
低聚糖 蛋白质
10-12 g/l
乳糖
氨基酸
低聚糖
脂肪酸
母乳
牛奶
乳糖 总低聚糖
55-70 g/L 3.0-15.0 g/L
菌的数量与多样性都降低
双歧杆菌 脆弱拟杆菌类 大肠杆菌
艰难梭菌
分娩方式的影响
剖宫产儿延迟定植
Clostridium perfringens 产 气荚膜梭菌
100 80
Bifidobacteria 双歧杆菌
100 80
100 80
Bacteroides fragilis 脆弱 拟杆菌
* * * *
**
辅食添加期的营养变化将会继续塑造 肠道菌群
怀孕9个月 出生 断奶
羊水
母乳
各种食物
肠道菌群的发展
宝宝 月龄 日龄
母乳
添加配方奶
添加辅食
断奶后多样性增加
Favier et al, 2002.. AEM, 68:219-226.
我们给小孩子吃什么食物是很关键的
拟杆菌门 厚壁菌门
拟杆菌门 厚壁菌门
非洲婴儿比意大利婴儿有更多的拟杆菌
乳房组织中的菌群 菌群失调与乳腺癌相关
维持母乳菌群平衡的意义
母乳-菌群的魔力
Ma等人最近提出假说认为母乳菌群中存在的金葡菌等 条件致病菌在正常情况下被母乳菌群中一系列有益菌 所抑制。但环境改变时，可能会成为乳腺炎的致病因 素
对健康的启示
对母亲而言
对婴儿而言
降低乳腺癌发生 降低乳腺炎发生 影响 母乳喂养率 快速恢复 降低糖尿病风险
- 受到多种地理因素影响
环境
基因背景
表型差异 饮食
地理因素会影响定植
SG
细菌的相对丰度(%)
新加坡与印尼
IN
母亲饮食？
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Yap et al., 2011
环境因素
出生 兄姊 日托所 农场环境 独生子女 城市生活
无菌环境
寄生虫感染 微生物暴露 （脂多糖）
健康
过敏 哮喘 湿疹 鼻炎
Karmaus et al., 2002
母乳并不是无菌的
母乳中的菌群 能引起感染
研究局限在母乳中能引起感染的致病菌
母乳中分离出的乳酸菌首次显示母乳菌群也可以是内源性的
存在正常的 母乳菌群
第一个采用分子技术研究母乳菌群的研究。首次揭示细 菌如何“迁徙到乳腺 双歧杆菌从母乳中分离。口服益生元对乳腺炎生效，并 且同一菌种在母乳中再现
这些菌群有 保护作用
生命早期建立一个复杂的生态系统
最早是一片无菌的表面…
但在第一批殖民者（定植菌） 来了之后…
建立了一个复杂的生 态系统！
各个阶段有多种多样的影响因素
产前
无菌?
出生
4天
从母体/环境接种的细菌
20天
4-6个月
基因 孕龄 分娩方式
食物的影响 母乳 配方奶 断奶过渡 到成人饮 食
三种接触母体菌群的方式
细菌转移
母体的微生物在整个妊娠期内不断改变并影响到婴儿的健康与发育
平衡的引导菌群能抵 御感染
母体肠道菌群在怀孕 时可能在平衡糖代谢 的过程中扮演重要角 色 Koren et al., 2012
对建立耐受也有很大 帮助
母亲的菌群对于婴儿 肠道来讲是一个重要 来源 Makino et al., 2011 Joosten et al., 2013
%infants 婴儿 %
60 40 20 0 3 10 30 60 180
% %infants 婴儿
% %infants 婴儿
60 40 20 0
3
* *
60 40 20 0
*
10
30
60
180
3
10
30
60
180
日龄 age (days)
* p=0.003
日龄 age (days)
* p<0.001
戴耀华
理解肠道菌群发育
影响健康与疾病的重要因素
理解肠道菌群是从哪里来的 非常重要
每一个体是如何受到它影响 的
肠道菌群在生命 早期的发展
早期定植
肠道菌群随生命历程演化 1000天是关键时期
细菌数量/克粪便
拟杆菌、真细菌
双歧杆菌 大肠杆菌、场球菌 乳酸杆菌 产气荚膜梭菌
出生
断奶
成人
老年人
From Mitsuoka et al
精神障碍、自 闭症
Curran et al.,2014
Bager et al., 2008; Thavagnanam et al., 2008; Roduit et al., 2008; Tollanes et al., 2008; Koplin et al., 2008 Sevelsted et al., 2014; Lee et al., 2014; Li et al., 2015; Toro-Monjaraz et al., 2015; Huang et al., 2015
日龄 age (days)
* p<0.001; **p=0.009
Adopted from Grönlund et al., JPGN, 1999
分娩方式的影响
剖宫产婴儿肠道菌群延迟定植
双歧杆菌 拟杆菌与普氏菌
细菌相对丰度（%）
阿托普菌
乳酸杆菌与肠球菌
3天
1个月
3个月
1年
3天
1个月
3个月
1年
图3 不同分娩模式的粪便菌群的横向比较 混合线性分析（矫正混杂因素如地点、 断奶年龄、同胞数量、母乳喂养时间，湿疹 ，产前抗生素使用）用虚线表示剖 宫产（LSCS），实线表示阴道分娩（V）
菌种可能对免疫印记产生重要作用，可能对抗病毒（HIV） 有一定作用 母乳中有核心菌群
菌群依赖于健 康状况与环境 而存在
母乳中的菌群随着母亲的健康状况而改变，如压力、分娩模式
Jeurink et al., 2013
科学在快速发展
2014
健康母亲与乳糜泻患者的母乳组成不同
母乳中的乳酸菌与双歧杆菌：抗生素治疗与临床因素的影响 哺乳阶段、孕龄与分娩方式对母乳菌群的影响
40-50 g/L 微量
不同表型的双歧杆菌对母乳低聚糖的利用
不是所有的细菌都能利用不同的低聚糖的
Sela and Mills, 2010
婴儿双歧杆菌能利用母乳低聚糖而成人的 双歧杆菌则不可以。
Haarman & Knol 2005; David Mills, Locascio et al., 2008
De Filippo et al, 2010
各个阶段有多种多样的影响因素
产前
无菌?
出生
4天
从母体/环境接种的细菌
20天
4-6个月
基因 孕龄 分娩方式
食物的影响 母乳 配方奶
断奶过渡 到成人饮 食
抗生素影响菌群的多样性
小肠 使用抗生素之前 使用抗生素之后 大肠 使用抗生素之前 使用抗生素之后
肠道菌 群
各个阶段有多种多样的影响因素
产前
无菌?
出生
4天
从母体/环境接种的细菌
20天
4-6个月
基因 孕龄 分娩方式
食物的影响 母乳 配方奶 断奶过渡 到成人饮 食
孕龄影响定植
早产儿延迟定植、多样性更低、更容易被致病菌定植
双歧杆菌
双歧杆菌
乳酸菌
乳酸菌
Goldmann, Leclair et al. 1978; Gewolb, Schwalbe et al. 1999; Schwiertz, Gruhl et al. 2003, Jacquot 2010).