房颤合并肾功能不全的 抗凝治疗

NOAC的药代动力学特点
达比加群 因素指标 前体药物 IIa（凝血酶） 是 利伐沙班 Xa 否 阿哌沙班 Xa 否 依度沙班 Xa 否
给药途径
生物利用度 达到Cmax(h) 半衰期（h） 肾清除率 肝代谢：包括 CYP3A4 与H2B/PPI同服 食物吸收 消化不良
口服
3-7% 1-3 12-17 80%
利伐沙班有效保护中度肾功能不全房颤患者
利伐沙班 15 mg 累积事件发生率 (%) 2.32 华法林 (INR 2-3) 2.77 华法林
ROCKET AF 肾功能不全亚组分析：
利伐沙班
HR 0.84 (95%CI 0.57, 1.23) 天
存在风险的患者数 利伐沙班 1434 华法林 1439
事件发生率为每年事件发生百分比 基于符合方案治疗人群
房颤合并肾功能不全的 抗凝治疗
目录
• 肾功能对房颤患者的影响
• 在房颤合并CKD患者的循证证据 • NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用
超过30%的房颤患者伴发CKD
表3. 房颤医疗保险受益人10大常见并发慢性病 ≥65岁
% 高血压 缺血性心脏病 高血脂症 心力衰竭 贫血症 关节炎 糖尿病 83.0 63.8 62.1 51.4 42.3 39.8 36.5 高血压 缺血性心脏病 高血脂症 心力衰竭 糖尿病 贫血症
45 40
38.65
无肾病 非终末期 CKD
事件发生率 (%/年)
35 30
25
20 15 10 5 0
3.61 HR,1.49 95%CI (1.38-1.59) P<0.001
HR,1.33 95%CI (1.16-1.53) P<0.001 11.21 8.77
6.44 3.54
卒中/栓塞
Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625–635.
总共（95% CI）
100%
1.46(1.20,1.76)
异质性：Tauz=0.03；Chiz=24.39，df=4（P<0.0001）；Iz=84%
百度文库
整体疗效检验：Z=3.88（P=0.0001）
0.2
0.5
1
2
5
风险更低
风险更高
CKD显著增加非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞风险(p=0.0001)， 尤其是终末期CKD对其影响更加显著(p<0.0001)
1226 1261
1103 1140
1027 1052
806 832
621 656
442 455
275 272
Keith A.A. Fox, et aL. European Heart JournaL, 2011
中度肾功能不全患者数据(CrCL 30–49 mL/min)
ROCKET AF: 利伐沙班 vs 华法林 用于合并肾功能不全患者安全性相当
出血事件
死亡
众多权威指南推荐 房颤合并CKD患者进行抗凝治疗
2015 中国房颤患者卒中防治指导规范
对房颤合并轻-中度CKD患者，可以选择NOACs进行抗凝
2014 美国房颤管理治疗指南
NVAF合并中重度CKD患者，可以考虑减 低剂量的NOACs
2012 ESC指南
优先推荐NOACs作为抗凝药物的选择
荟萃分析： CKD 增加房颤患者近50%的血栓栓塞风险
各研究或亚组研究 Go 2009 Hart 2011 Cha 2012 Olesen 2012 Friberg 2012 终点事件 IS,SE IS, SE IS,US,SE,TIA IS,SE,TIA IS,SE,TIA 比重 23.6% 10.0% 4.4% 31.7% 30.2% HR IV，随机，95% CI 1.39(1.13，1.71) 2.00(1.21，3.30) 3.63(1.56，8.42) 1.49(1.40，1.59) 1.16(1.05，1.28) HR IV，随机，95% CI
总共（95% CI）
100%
0.39(0.18,0.86)
异质性：Tauz=0.56；Chiz=34.75，df=3（P<0.00001）；Iz=91% 整体疗效检验：Z=2.33（P=0.02） 0.2 0.5 1 2 5
风险更低
风险更高
非终末期CKD并AF患者中，华法林疗效显著
注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暂性脑缺血发作 Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4)_646-53
2015 中国心房颤动患者卒中防治指导规范 J Am Coll Cardiol.2014 Dec 2;64(21):e1-76. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253.
目录
• 肾功能对房颤患者的影响
• 在房颤合并CKD患者的循证证据
荟萃分析： NOAC较华法林显著降低AF并CKD患者的卒中/SE风险
终点事件 研究或亚组研究 Connlly 2009 Granger 2011 Patel 2011
IS,HS,US,SE IS, HE,SE
NOA 事件 88 54 总计 2428 1502
华法林 事件 57 69 总计 1126 1515 比重 33.4% 29.4%
房颤合并CKD患者的卒中及死亡风险升高
• • 队列研究，纳入617例房颤患者，随访2年 目的：旨在研究房颤患者肾功能（估算肾小球率过滤， eGFR ）的持续变化对其临床不良事件发 生率的影响 主要终点：临床不良事件（卒中或死亡，缺血性卒中，死亡，大出血事件） 结论：肾功能的持续恶化显著增加房颤患者死亡风险
重度
备注： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较. 依度沙班数据目前不可用. 1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259–268;
各NOAC体内肾脏代谢及清除途径
达比加群
阿哌沙班
利伐沙班
依度沙班
Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51. 达比加群说明书
达比加群较沙班类药物 用于肾功能不全患者AUC的增加更明显
7
较肾功能正常者AUC增加的倍数
6.4
轻度 中度
6
5 4 3.2 3 2 1 0 利伐沙班 阿派沙班 达比加群 1.4 1.5 1.6 1.2 1.3 1.4 1.5
异质性：Chiz=0.81，df=3（P=0.67）；Iz=0% 整体疗效检验：Z=2.38（P=0.02） 0.7 0.5 NOA更优 1 2 1.5 华法林更优
非终末期CKD并房颤患者中， NOA较华法林疗效更优(HR 0.80, 95% CI 0.66 to 0.96,p=0.02)
注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；HS=出血性卒中 Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4)_646-53
2014美国房颤指南
<65岁
% 81.1 64.5 60.6 59.3 53.1 45.6
CKD
关节炎 抑郁症 慢性阻塞性肺病
40.3
33.0 33.0 31.4
CKD
慢性阻塞性肺病 白内障
32.3
23.2 22.5
J Am Coll Cardiol.2014 Dec 2;64(21):e1-76.
口服
66%（~100% 食物） 2-4 5-13 33%
口服
50% 3-4 9-14 27%
口服
62% 1-2 10-14 50%
否
是（清除）
是（清除）
极少
-12%-30% 无影响 5-10%
无影响 39% 无影响
无影响 无影响 无影响
无影响 6-22% 无影响
Lancet. 2015 Mar 11. pii_ S0140-6736(15)60243-4
注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暂性脑缺血发作 Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4)_646-53
肾功能不全增加房颤患者的卒中和出血风险
• 大型丹麦队列研究（N=132,372）房颤伴慢性肾病（CKD）患者
HR, 2.37 95%CI (2.30-2.44) P<0.001
16.0 14.0 12.0 10.0 9.2 5.9 4.1 3.1 2.6 11.2* 14.9*
• •
下降
稳定
*P<0.05（下降 vs 稳定）
8.0
6.0 4.0 2.0 0.0 卒中/死亡 死亡 卒中 大出血
1.9
6个月时，使用MDRD评估eGFR相对变化
下降：明确的相对变化，eGFR变化≥25%；稳定： eGFR变化<25% MDRD：肾病膳食改良试验 Int J Cardiol.2013 Oct 12;168(5):4678-84.
19%
中度肾功能不全患者中，关于利伐沙班的研究较其他NOACs更多
1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093–2104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139–1151
• NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用
荟萃分析： 华法林显著降低AF并CKD患者卒中/SE风险
各研究或亚组研究 Go 2009 Hart 2011 Cha 2012 Olesen 2012 终点事件 IS,SE IS, SE IS,SE,TIA IS,SE,TIA 比重 24.9% 26.2% 20.5% 28.4% HR IV，随机，95% CI 0.28(0.16，0.50) 0.24(0.15，0.38) 0.39(0.15，0.99) 0.84(0.70，1.01) HR IV，随机，95% CI
HR M-H，混合，95% CI 0.72(0.52，0.99) 0.79(0.56，1.12)
HR M-H，混合，95% CI
IS,HS,US,SE
77
1490
86
1459
37.2%
0.88(0.65，1.18)
总共（95% CI） 总事件数 219
5420 212
4100
100%
0.80(0.66,0.96)
利伐沙班 (N=7,111) (%/年) 主要安全性终点 大出血 Hct 或 Hb 下降 输血 重要器官出血 致死性出血 颅内出血 17.82 14.24 4.49 3.39 3.76 2.54 华法林 (N=7,116) (%/年) 18.28 13.67 4.70 3.17 3.28 2.03 CrCl 30–49 mL/min HR (95% CI) CrCl ≥50 mL/min 0.98 (0.84–1.14) 1.04 (0.96–1.13) 0.95 (0.72–1.26) 1.07 (0.91–1.26) 1.14 (0.83–1.58) 1.25 (1.03–1.52) (Interaction) 0.45 0.48 0.65 0.71 0.39 0.53 0.51
p-值
2.34 1.49 0.76 0.83
0.28 0.23 0.71 0.44
2.00 1.16 1.39 1.13
0.74 0.43 0.88 0.71 0.01
1.17 (0.77–1.76) 1.28 (0.99–1.65) 0.55 (0.30–1.00) 0.74 (0.55–0.99)
房颤合并CKD患者发生卒中后生存率低
MDRD评估6/12个月eGFR下降与eGFR稳定相比， 房颤患者缺血性卒中累积存活率低
下降：明确的相对变化，eGFR变化≥25%；稳定： eGFR变化<25% MDRD：肾病膳食改良试验 Int J Cardiol.2013 Oct 12;168(5):4678-84.
利伐沙班是唯一对肾功能不全特定剂量进 行验证的NOAC
ROCKET AF1 (n=14,264) 具有肾安全性的特定 剂量 中度肾功能不全患者 比例 ARISTOTLE2 (n=18,201) ENGAGE 房颤3 (n=21,105) RE-LY4 (n=18,113)

21%

15%

19%