从链霉菌中发现新抗生素的趋势分析_曾文兵

第22卷　第4期江

西科学

Vol .22　No .4

2004年10月

JIANGXI SCIENCE

Oct ,2004

文章编号:1001_3679(2004)04_0293_05

收稿日期:2003-10-17,修订日期:2003-11-17基金项目:江西省自然科学基金资助项目

作者简介:曾文兵(1976-)男,江西丰城市人,现为南昌大学生命科学学院在读硕士研究生。

从链霉菌中发现新抗生素的趋势分析

曾文兵,王　锦,段学辉

(南昌大学生命科学学院,教育部食品科学重点实验室,江西南昌　330047)

摘要:到目前为止,链霉菌是微生物中产生抗生素最多的菌种,据报道,从20世纪40年代后期到70年代,每年由链霉菌产生的抗生素几乎呈现指数增长,并在20世纪70年代达到最高峰,20世纪80年代后期到90年代增加幅度下降。收集到的数据显示一条S 形曲线,比对数方程预测的曲线要平缓得多,在不断优化参数后为这条曲线建立1个较好的数学模型,根据这一模型可以估计链霉菌中还有多少没有被发现的抗生素,同时也便于预测不远的将来新抗生素产生的趋势。此模型估计在这类菌种中能产生的抗菌化合物的总数量约100000多种,而这只是迄今为止未发现抗生素中很微小的一部分。曲线中斜率的减少是由于筛选方法的减少,而不是由于新抗生素的枯竭,如果这种趋势任其发展下去,在近10～20年内斜率将会趋近于零,但如果不断地探索新的筛选方法,在未来的几十年里发现新抗生素的速度是不会下降的。关键词:放线菌;抗生素筛选;数学模型;次级代谢产物;链霉菌中图分类号:Q 939.13+2;R 978.1 文献标识码:A

Analysis on the Trends of Finding new Antibiotics Form the Genus Streptomyces

ZENG Wen _bing ,W ANG Jin ,DUAN Xue _hui

(College of Biology Science Nanchan g University ,Education Ministry Key Laboratory of

Food Science Nanchan g University ,Jiangxi Nanchang 330047PRC )

A bstract :Streptomyces is the largest antibiotic _pr oducing genus in the microbial world discover ed so far .The number of antimicrobial compounds reported from the species of this genus per year increased almost exponentially fr om the late 1940s to 1970s ,followed by a peak in the 1970s ,and with a decline in the late 1980s and 1990s .The cumulative number shows a sigmoid curve that is much flatter than what a logistic equation would predict .A good mathematical model is fit to this curve after optimizing parameters .Ac -cording to this model we can estimate the number of antibiotics undiscovered so far from this genus as well as to predict the trends in the near future .The model estimated the total number of antimicrobial com -pounds that this genus is capable of producing to be more than 100000-a tiny fraction of which has been undiscovered so far .The decline in the slope appeared to be due to a decline in screening efforts rather than an exhaustion of compounds .Left to itself ,the slope will become zero in the next one or two decades ,but if the scr eening efforts are maintained constant ,the rate of discovery of ne w compounds will not de -DOI :10.13990/j .issn 1001-3679.2004.04.015

cline for several decades to come .

Key words :Actinom ycetes ,Antibiotics screening ,Mathermatical model ,Secondar y metabolites ,Strepto -myces

天然产物在医学史上对药物的贡献最大,1983～1994年间就有520种新的药物被批准通过,其中39%是天然产物或来自于天然产物,而60%～80%的抗菌和抗癌药物也是来自于天然产物

[1]

。但是,近些年来天然产物特别是微生物

产物的筛选日渐衰落,现代技术包括硅胶板筛选技术,组合生物合成技术

[2,3]

,组合生物催化技

术[4]

在药物发现中逐渐占据主导地位。然而,99%的微生物并没有被开发出来[5]。如果用当前分子技术独立培养方法来培养以前认为不可培养或所谓培养不了的微生物时,越来越多的结果表明这些微生物实际上可以被培养出来[6],同时也可用传统的筛选方法培养出来。而这些新的微生物很可能是大量生物活性物质的来源。

1　从链霉菌筛选抗生素的增长趋势

链霉菌是微生物中产抗生素最多的种属,很早就被开发利用的有抗细菌,抗真菌,抗肿瘤活性的各种抗生素,随着天然化学和病理学研究的深入,人们逐渐发现链霉菌还产生其他生物活性物质,主要有:酶制剂、药理活性物质、免疫调节物质、杀虫杀螨和除草剂、抗菌剂、植物生长调节

剂等。在医学,农业和环境等领域起到了较重要的作用。第一个从链霉菌中发现的抗生素—链丝菌素是在1942年。1944年发现了链霉菌素,正是这次发现,促进了人们对从链霉菌中筛选抗生素的研究[7],研究工作者才致力于从这类菌中筛选新的抗生素。

1955～1962年间,大约80%抗生素来源于放线菌,而这些放线菌大多是链霉菌。在此,试图分析过去50多年来从链霉菌中发现抗生素的趋势,同时预测在这一菌种中还可以发现多少种新的抗生素,这个问题的提出和传染病一直是与危害人类健康有关[8]。这其中有很多原因,包括病原菌侵染范围的变化、病原菌对抗生素产生抗性[9],免疫损坏疾病治疗和免疫缺乏病症的发生。为了满足不断增长的能抑制抗性病原菌新抗生素的需要[10],必须在筛选上继续努力探索。但与此需求相反的是,抗生素的筛选,特别是从

放线菌中筛选的研究停滞不前,筛选得到的新化

合物就变得越来越困难,筛选越多得到的重复产品也越多[11]。新报道的链霉菌生产的抗生素不断减少的原因可能有以下几个:发现新化合物的

可能性减少,影响建立新筛选方法;链霉菌产生的新化合物的种类的减少和研究重点由药物筛选转向化学合成和药物鉴定等等。

为了探索抗生素发现的规律,笔者在化学文摘和抗生素杂志中报道过的从链霉菌中提取到的所有抗生素作了一个总结。排除明显可疑的因素,并总结了从1947年至1997年的研究趋势(图1a )。发现在头17年里所发现的抗生素的数量几乎是呈指数增长,到20世纪70年代达到最高峰。70年代至80年代早期,每年发现的新抗生素数量在70～100种之间来回波动,但是在80年代后期到90年代新发现的数量就急剧减少。从图1(a )作出的曲线图显示:在开始的几年里发现的速度呈增长的趋势,后几年呈下降的趋势见图1(b )。

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294·江西科学 2004年第22卷