2-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物VU-WS113的制备

． 目前已有多个含喹啉片段的药物分子被开
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发并 加 以 利 用， 如 Ｗｎｔ 信 号 通 路 小 分 子 抑 制 剂 ＶＵ ＷＳ １ １３ ．
收稿日期： ２０１３ ０６ ２０ ． 作者简介：张曙光（ １９８２ —） ，男， 博士生； 吉民（ 联系人） ， 女， 博士， 教授， 博士生导师， ｊｉｍｉｎ＠ ｓｅｕ． ｅｄｕ． ｃｎ． 基金项目：国家重点基础研究发展计划（ ９７３ 计划） 资助项目（ ２０１ １ ＣＢ９３３５０３ ） ． 引用本文：张曙光， 王义成， 冯成亮， 等． ２ 氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物 ＶＵ ＷＳ １ １３ 的制备［ Ｊ］ ． 东南大学学报： 自然科学版， ２０１４ ， ４４ （ １） ： １２９ １３２ ．［ ｄｏｉ： １０ ． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ０５０５ ． ２０１４ ． ０１ ． ０２３ ］
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２ ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ＶＵ ＷＳ １ １３
Ｚｈａｎｇ Ｓｈｕｇｕａｎｇ Ｗａｎｇ Ｙｉｃｈｅｎｇ Ｆｅｎｇ Ｃｈｅｎｇｌｉａｎｇ Ｙａｎｇ Ｔｉｎｇｔｉｎｇ Ｊｉ Ｍｉｎ
（ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１ １ １８９ ，Ｃｈｉｎａ） （ Ｓｕｚｈｏｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ ２１５ １２３ ，Ｃｈｉｎａ）
１ １３ 物， 并以 ＩＲ， ＨＮＭＲ， ＣＮＭＲ 和 ＭＳ 对所制备的化合物结构进行了表征． 以 ６ （ 吗啉甲基 ） ２ 氨
基喹啉和 ２ ， ５ 二甲基 １ 苯基 １ Ｈ 吡咯 ３ 羧酸为原料， 合成了抗肿瘤药物 ＶＵ ＷＳ １ １３ ． 分别考察 催化剂、 反应时间等多个因素对反应的影响． 实验结果表明， 该方法具有操作简单、 了加料顺序、 反应条件温和以及产率较高等特点， 具有大规模制备的前景． 关键词： ２ 氨基喹啉； 抗肿瘤； 合成 中图分类号：Ｏ６２６ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１ － ０５０５ （ ２０１４ ） ０１ ０１２９ ０４
２ 氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物 ＶＵ ＷＳ１１３ 的制备
张曙光 王义成 冯成亮 杨婷婷 吉 民
（ 东南大学化学化工学院， 南京 ２１ １ １８９ ） （ 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室， 苏州 ２１５ １２３ ）
摘要：为了找到适合大规模生产 ２ 氨基喹啉类化合物的合成方法， 以对硝基苄溴和相应的仲胺 经过取代、 还原、 酰胺化、 关环、 溴代、 叠氮化、 还原等反应制备了 ５ 个 ２ 氨基喹啉类化合 为原料，
第 ４４ 卷第 １ 期 ２０１４ 年 １ 月
东 南 大 学 学 报 （自 然 科 学 版 ）
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＳＯＵＴＨＥＡＳＴ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ （ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ． ４４ Ｎｏ． １ Ｊａｎ． ２０１４
ｄｏｉ： １０ ． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ０５０５ ． ２０１４ ． ０１ ． ０２３
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东南大学学报（ 自然科学版） 第 ４４ 卷
表 １ 衍生物 ３ 和 ８
衍生物 ３ 衍生物编号 ３ａ ３ｂ ３ｃ Ｒ １ 结构 衍生物 ８ 衍生物编号 ８ａ ８ｂ ８ｃ ８ｄ ８ｅ ＣＨ３ － Ｈ Ｒ２ 结构
过简便温和的合成方法制备 ２ 氨基喹啉类化合物 具有相当重要的意义． 本文选用对硝基苄溴和相应 的仲胺为原料， 经过取代、 还原、 酰胺化、 关环、 溴 代、 叠氮化、 还原等反应制得了 ５ 个 ２ 氨基喹啉类 衍生物， 并以 ６ （ 吗啉甲基） ２ 氨基喹啉为原料， 经 酰胺化反应制备了抗肿瘤药物 ＶＵ ＷＳ １ １３ ， 并对合 １ １３ 成的化合物结构通过 ＩＲ，ＨＮＭＲ， ＣＮＭＲ 和 ＭＳ 进行了表征． 该方法不仅原料廉价易得、 反应简单、 操作简便、 条件温和， 而且ห้องสมุดไป่ตู้别适合多取代喹啉的 合成．
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传统的 ２ 氨基喹啉化合物的合成方法主要 有
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： ① 以喹啉类化合物为原料； ② 以邻位二取
代苯为原料． 这些合成方法都存在着原料不易得、 随 反应试剂毒性大、 反应条件苛刻、 收率低等缺点． 着工业化生产需求的不断增大， 传统的合成方法已 因此， 选择廉价易得的起始原料， 通 不能满足需求．
１． ２． １ 化合物 ３ 的合成 参照文献［ １０ ］ 方法制得化合物 ３ ． １． ２． ２ 化合物 ４ 的合成 在 ５００ ｍＬ 的三口烧瓶中依次加入化合物 ３ （ ０． １ ｍｏｌ） 、 吡啶（ １１． ９ ｇ ，０ ． １５ ｍｏｌ ） 和四氢呋喃 （ １５０ ｍＬ） ， 搅拌使原料完全溶解， 冰浴下， 滴加氯 １６ ． ９ ｇ， ０． １５ ｍｏｌ） 溶于四氢呋喃（ ５０ ｍＬ） 乙酰氯（ 溶液， 滴加完毕后， 在回流温度下反应（ 薄层层析 监测） ． 反应结束后， 将反应液冷却后倒入冰水中， 抽滤析出的固体， 水洗滤饼至 ｐＨ 值为 ７ ～ ８， 真空 干燥后， 用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂重结晶得 到衍生物 ４ ． １． ２． ３ 化合物 ５ 的合成 在 ２５０ ｍＬ 的 三 口 烧 瓶 中 加 入 浓 硫 酸 （ １００ ｍＬ） ， 冰浴下， 加入化合物 ４ （ ０． １ ｍｏｌ ） ， 加完后， 在 室温下反应（ 薄层层析监测） ． 反应结束后， 将反应 液缓慢加入到饱和碳酸钠溶液中， 抽滤析出的固 体， 水洗滤饼至 ｐＨ 值为 ７ ～ ８， 真空干燥得到化合 物 ５． １． ２． ４ 化合物 ６ 的合成 在 ２５０ ｍＬ 的三口烧瓶中依次加入化合物 ５ （ ０． ０５ ｍｏｌ） 、 三溴氧磷（ ２８ ． ７ ｇ ，０ ． １ ｍｏｌ ） 和氯仿 １５０ ｍＬ） ， 回流温度下反应（ 薄层层析监测） ． 反 （ 应结束后， 将反应液缓慢加入到饱和碳酸钠溶液
图 ２ 衍生物 ８ 的合成路线
图 ３ ＶＵ ＷＳ１１３ 的合成路线
（ ０． １ ｍｏｌ ） 、 １ ｍｏｌ ／ Ｌ 盐酸（ １５０ ｍＬ ） ， 加热搅拌使
ｈｔｔｐ： ／ ／ ｊｏｕｒｎａｌ． ｓｅｕ． ｅｄｕ． ｃｎ
第１ 期
张曙光， 等： ２ 氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物 ＶＵ ＷＳ １ １３ 的制备
１ 实验
１． １ 试剂与仪器 所用试剂均为市售分析纯或化学纯， 使用前未 经进一步处理． 用 ＲＹ １ 熔 点 测 定 仪 测 定 （ 天津分析仪器 厂）熔点， 温度未经校正； 用 Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣＦ ３００ ／ ５００ ＭＨｚ 型核磁共振测定仪（ 瑞士 Ｂｒｕｋｅｒ 公司） 测定 ＮＭＲ ） ， 内标为四甲基硅烷（ ＴＭＳ ） ； 用 核磁共振（ Ａｇｉｌｅｎｔ１ １００ ＬＣ ／ ＭＳＤ 型 质 谱 仪 （ 美 国 Ａｇｉｌｅｎｔ 公 司） 测定质谱（ ＭＳ ） ． １． ２ 实验方法及路线 本文选用对硝基苄溴 １ 和相应的仲胺为原料， 发生取代反应得到衍生物 ２ ， 然后以氢氧化氧铁为 包 催化剂、 水合肼为还原剂， 还原 ２ 得到衍生物 ３ （ 括衍生物 ３ ａ ～ ３ ｃ， 见图 １ 和表 １ ） ． 然后以苯胺及其 衍生物 ３ 与乙氧基丙烯酰氯为起始原料经酰胺化、 环合、 溴代、 叠氮化和还原等反应制备了 ２ 氨基喹 啉衍生物 ８ （ 包括衍生物 ８ ａ ～ ８ ｅ， 见图 ２ 和表 １ ） ． 以 ８ａ 与 ２， ５ 二甲基 １ 苯基 １ Ｈ 吡咯 ３ 羧酸反应 制备了 ＶＵ ＷＳ １ １３ （ 见图 ３ ） ．
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｆｉｎｄ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ２ ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ４ Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｍｉｎｅ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ａｆｔｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ａｍｉｄａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ，ａｚｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｒｅ ｄｕｃｔｉｏｎ，ｆｉｖｅ ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｅｒｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｅｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ＩＲ （ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ） ，１ ＨＮＭＲ，１３ ＣＮＭＲ （ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ）ａｎｄ ＭＳ （ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ） ．Ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＶＵ ＷＳ １ １３ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ６ （ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ ｏｍｅｔｈｙｌ） ｑｕｉｎｏｌｉｎ ２ ａｍｉｎｅ ａｎｄ ２ ， ５ ｄｉｍｅｔｈｙｌ １ ｐｈｅｎｙｌ １ Ｈ ｐｙｒｒｏｌｅ ３ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ，ｃａｔａｌｙｓｔ，ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅａｓｙ，ｍｉｌｄ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｙｉｅｌｄ ｒｏｕｔｅ ，ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ２ ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物， 广泛存在于自然界和精细化工领域， 很多喹啉类化 合物 具 有 抗 菌、 消 炎、 抗肿瘤及抗病毒等生物活 性
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原料完全溶解， 然后滴加氯化亚锡（ ０． １５ ｍｏｌ） 溶于 １ ｍｏｌ ／ Ｌ 盐酸（ １５０ ｍＬ ） 溶液， 滴加完毕后， 在回流 温度下反应（ 薄层层析监测） ． 反应结束后， 将反应 液冷却后倒入饱和碳酸钠溶液中， 过滤， 滤液用乙酸 乙酯萃取， 水洗有机层至 ｐＨ 值为 ７ ～ ８， 经无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压蒸干溶剂即可得到化合物 ８ ． 化合物 ８ ａ（ ６ （ 吗啉甲基） ２ 氨基喹啉） 的总收 率为 ３６ ． １ ％， 熔 点 为 ２０１ ～２０３ ℃． ＩＲ （ ＫＢｒ ） ， ： υ ３ ４０７ ， ３ １３３ ， ２ ９６１ ， ２ ８６１ ， ２ ７９９ ，１ ６６２ ，１ ６０９ ， １ ５６６ ，１ ４９７ ，１ ３９４ ，１ ３４６ ，１ １ １ １ ｃｍ ；ＨＮＭＲ （ ＤＭＳＯ ，３００ ＭＨｚ ） ， ：２ ． ３６ ～２ ． ３７ （ ｍ，４ Ｈ ） ， δ ３． ５０ （ ｓ，２ Ｈ ） ，３ ． ５５ ～３ ． ５８ （ ｍ，４ Ｈ ） ，６ ． ３４ （ ｓ， ２ Ｈ） ， ６． ７３ （ ｄ，Ｊ ＝ ８． ８ Ｈｚ ，１ Ｈ ） ，７ ． ４０ ～ ７． ４１ （ ｍ， ２ Ｈ） ， ７． ４９ （ ｓ，１ Ｈ ） ，７ ． ８５ （ ｄ，Ｊ ＝８ ． ８ Ｈｚ ， １ Ｈ） ；
图 １ 衍生物 ３ 的合成路线
中， 水洗有机层至 ｐＨ 值为 ７ ～ ８， 经无水硫酸镁干 燥， 过滤， 真空浓缩得到化合物 ６ ． １． ２． ５ 化合物 ７ 的合成 在 ２５０ ｍＬ 的三口烧瓶中依次加入化合物 ６ （ ０． ０５ ｍｏｌ ） 、 叠氮化钠（ ６． ５ ｇ ，０ ． １ ｍｏｌ ） 和 ＤＭＦ （ １５０ ｍＬ） ， １２０ ℃下反应（ 薄层层析监测） ． 反应结 束后， 将反应液倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取 （ ３ × １００ ｍＬ） ， 经无水硫酸镁干燥， 过滤， 真空浓缩得到 化合物 ７ ． １． ２． ６ 化合物 ８ 的合成 在 ５００ ｍＬ 的三口烧瓶中依次加入化合物 ７