小胶质细胞

小胶质细胞在健康和疾病中起源和表型

摘要|小胶质细胞,处于脑和脊髓实质骨髓细胞谱系-有维护正常组织内稳态的作用。小胶质细胞在中枢神经系统也充当感染和受伤的哨兵,并参与先天的和适应的免疫反应。小胶质细胞可以被激活和/或在神经退行性疾病和癌症失调,从而导致疾病严重。在这里,我们讨论最近的研究为小胶质细胞在健康和疾病中的起源和表型提供了新的视角。

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中专门的巨噬细胞, 通过他们的起源、形态、基因表达模式和功能区别于其他神经胶质细胞，如星形胶质细胞和少突胶质细胞。在啮齿动物身上小胶质细胞构成5 - 20%的总胶质细胞,依据中枢神经系统特定区域。相比之下,神经元和其他神经胶质细胞、小胶质细胞的起源和充当主造血细胞反应为病原体感染和受伤。小胶质细胞表现出区别于其他种群的巨噬细胞的几个特点，比如他们的自胞体有树枝状的分支和周围神经元和其他神经胶质细胞沟通。小胶质细胞迅速应对传染性和创伤性刺激,并采用一种“变形”激活表型。活化的小胶质细胞产生很多的促炎细胞因子介质——包括细胞因子、趋化因子、活性氧(ROS)和一氧化氮——这有助于清除感染的病原体。然而,延长或过度的小胶质细胞的激活可能导致病态形式的炎症,有助于神经退行性疾病的进展和肿瘤的形成。

新兴的识别所扮演的角色的小胶质细胞在健康和疾病的

有巨大效果。更清晰的界定他们的起源和监管控制它们的功能的机制。在过去的一年,发表学术论文200余篇关于小胶质细胞和炎症。在此回顾,我们讨论最近的一些研究结果尤其可以理解小胶质细胞的发展及其功能的在神经退行性疾病和癌症,并为将来研究领域提供建议。

小胶质细胞的起源

小胶质细胞被归类为macrophages7,他们表达许多巨噬细胞相关的标记,如CD11b,CD14和EGF样像模块包含黏液类激素受体1（(在老鼠中也被称为F4/80 EMR1;)1。所有的小胶质细胞似乎表达并被集落形成刺激因子1受体(CSF1R),可以为标志的转基因表达绿色荧光蛋白(GFP)的控制下的CSF1R监管元素8。此外,在缺失聚氨酯-1的小鼠中没有小胶质细胞, 聚氨酯-1是一个关键的转录因子,控制B细胞和髓细胞的分化。聚类分析来源于新生小鼠大脑的小胶质细胞总转录水平和各种血液、非造血细胞类型显示在骨髓来源和巯乙酸引发巨噬细胞一个特别密切的关系(图1)。展出的一组基因异或优惠的表达式,在附近的小胶质细胞有丰富的功能性注释与创伤和炎症反应和趋化性,如基因本体论分析微阵列数据。分析从CNS环境孤立的小胶质细胞可能会显著影响基因的表达。方法分析小胶质细胞转录组在生理和病理条件将会是未来的一个重要目标。

尽管血统的小胶质细胞和巨噬细胞之间的关系是明确

的, 一个主要的问题是,循环单核细胞和/或骨髓祖细胞是否有助于稳态健康的中枢神经系统的小胶质细胞。检测供体派生的小胶质细胞的小鼠骨髓转移后支持如下观点:骨髓来源的干细胞可以迁移到中枢神经系统,并使之成为小胶质细胞。然而, 在具有病灶局部贫血或阿兹海默症嵌合子小鼠中，其大脑辐照被观察到在很大程度上影响这些细胞进入CNS。此外,实验中使用该技术的异种共生(手术连接循环系统的两个有机体)表明,很少供体细胞进入中枢神经受体的老鼠缺乏全身照射。它也被认为在CNS炎症可能改变血脑屏障,这样循环细胞可以移居到中枢神经系统和分化为小胶质细胞。然而,异种共生实验中并没有支持这一假说,作为供体细胞衍生的小胶质细胞在受伤后或诱导小鼠中枢神经系统的神经退行性疾病的受体老鼠中没有检测到,除非是经过辐照的先决条件。

研究使用CX3C-chemokine受体1(Cx3cr1)GFP敲入老鼠(小胶质细胞和外围巨噬细胞GFP阳性,他们表达Cx3cr1)检测GFP +细胞在胎儿的卵黄囊在胚胎9.5天(e9.5)和小胶质细胞在e10.5迁移到中枢神经系统。血统跟踪实验表明, 在胚胎血管系统成立后，E8.5到E9.5之间表达小牛相关转录因子1(RUNX1)和CD11b的巨噬细胞的祖细胞通过血液循环从卵黄囊进入CNS。这些实验中使用的胚胎来源于育种的老鼠，它们表达了它莫西芬诱导Cre基因，Cre基因在内源性的启

动子Runx1与携带一个Cre诱导lacZ等位基因的老鼠调控。这个实验的一个关键方面是,RUNX1表达式(通过扩展Cre表达式)是被限制在胚外卵黄囊Cre诱导时在E7. 25(REF.19)。在这些实验中从基因方面,虽然不是所有的小胶质细胞的均被标记,几乎所有来自卵黄囊细胞均被标记在造血作用开始明确之前。这些研究成果的解释并发,通过谱系跟踪实验,使用相同的删除系统来标记细胞在几乎相同的时间(e7. 5)从而标签了所有主要的造血血统。因此,这是一个非常短暂的时间从中有选择地建立的相对的卵黄囊和造血干细胞到巨噬细胞谱系。

有趣的是,这些研究也证明了小胶质细胞是依赖CSF1R 但不是其经典的配体,CSF1(也称为M-CSF)。表达的白介素-34(IL-34),一个新发现的CSF1R的配体, 在胚胎组织和大脑表达增加,这表明IL-34可能支持小胶质细胞在中枢神经系统维护。总的来说,最近的这些发现表明小胶质细胞源自卵黄囊巨噬细胞,它在早期的胚胎发育时迁移到中枢神经系统, 至少在小鼠体内它非依赖于从循环细胞产生骨髓造血作用(图1 b)。

循环中的单核细胞入侵进入中枢神经系统中，经常被观察到在啮齿动物破坏血脑屏障疾病的模型中, ,例如实验性自身免疫性脑脊髓炎(实验性自身免疫性脑脊髓炎)。在实验性变应性脑脊髓炎，循环的单核细胞有助于疾病的进展,但不会

出现分化成小胶质细胞。目前尚不清楚的是循环单核细胞是否迁移到中枢神经系统, 并在人类病理状态下有助于该疾病的进展。

另一个未解决的问题是小胶质细胞的寿命和复制能力。在病理条件下,小胶质细胞增值的数量通常可以被观察到(被称为microgliosis)。这表明小胶质细胞群中能扩张。与此一致的是,基于早期[3 h]胸苷的研究显示小胶质细胞增殖的能力。小胶质细胞的长寿和在中枢神经系统中它们数量的控制的机制是未知的。此外,尚不清楚的是存在于CNS薄壁组织中的小胶质细胞的祖细胞是否防辐射,这些潜在的小胶质细胞祖细胞和成熟的小胶质细胞之间存在什么功能差异。在这方面,骨髓细胞表皮的派生朗格汉斯可以提供一个启发性的细胞类型进行比较,因为它们代表一个可重复利用的巨噬细胞群定居在后期胚胎发生和出生后遍布广泛。了解小胶质细胞的起源和与其前体进入中枢神经系统的机制对破译他们专门的功能和在治疗上开发它们是重要的。小胶质细胞和巨噬细胞不同的起源或不同的组织环境在多大程度上的基因表达的差异仍不清楚。因为巨噬细胞的祖先是来自血液系统和有能力进入组织,他们已被视为可能的载体基因或基因治疗产品。然而,最近发现异种共生的实验表明,造血的前体可能不能用于治疗CNS相关的疾病,它的血脑屏障具有完整性,除非有一个安全、有效的方法来定位给大脑。