临床试验基础知识

根据专业知识选取几个拟加以控制的重要非实验因素, 假定一个是患者的“性别”(分为男、女),另一个是患 者的“病情”(分为轻、中、重)。将先来的2例患者在 实验组与对照组各放1例,记下他们的性别和病情,记分 的方法是每个因素的每个水平出现1次记1分,计算两组 各因素对应水平的得分之差的绝对值,最后求出绝对值 之总和,称此“和”为两组患者在两个重要非实验因素 上的不平衡指数。若再来第3例患者,分别依次将此患 者放入试验组、对照组各1次,每次都根据他(或她)的性 别、病情累加到原有患者的基础之上,可以得到2个不 平衡指数,取不平衡指数最小的那种分组方法,这样第3 例患者的分组就定下来了,用同样的方法去分配后入组 的该病患者,直到两组有了事先规定的样本量为止。
双盲双模拟技术Double-dummy technique：比较 两种剂型或外观不同的药物时
♦ 比较胶囊和片剂：每人都吃一个胶囊和一个片剂（分 别为活性和安慰剂）
盲法
破盲
发生SAE，无法判断是否与药物有关 签字，记录，通知CRA
破盲的受试者不继续参加研究，不用于疗效 评价，但要列入SS进行分析
受试者
受试者样本量 Sample size
是指完成试验后的样本数目，而不是进入试验的数 目。必须考虑脱落情况。 满足药监局要求

化药 生物制品
I期 20~30 II期 ≥100 III期 ≥300 IV期 ≥2000 避孕新药有特殊要求

I期 20~30 II期 100~500 III期 200~1000 IV期
设计类型
多因素设计
配对设计
♦ 自身配对，同源配对，条件相近配对
重复测量设计
♦ 同一受试同一指标的不同时间点or不同部位样本，这些不同的测量值 之间是不独立的
随机区组设计
♦ 选择对观测结果有重要影响的非试验因素做区组因素
拉丁方设计
♦ 有一个k水平的试验因素，又有两个都具有k水平的区组因素，且交互 作用无统计学意义 ♦ eg.某种药物的4个剂量（4水平试验因素）4个医院的患者按4种服药顺 序（每个医院一种顺序），两个区组因素：给药次序和医院都是4， 为4×4拉丁方
单因素两水平 单因素多水平 重复测量 配对设计 交叉设计 拉丁方设计 析因设计
设计类型
临床试验设计类型
单因素设计
无法考察交互作用的多因素设计 可考察交互作用的多因素设计
设计类型
单因素设计
单组设计 成组设计 单因素多水平设计：
♦ 试验因素本身具有多水平，且独立，eg.正常组， 轻度组，重度组
受试者
受试者的选择

知情同意 诊断明确：国际公认，国内同行一致认可 依从性好 使其尽可能受益 排除已知试验对其有害的人群 排除患有可能影响试验结果的疾病，或疾病所用药物 有可能影响实验结果的人群 尽可能选择对干预措施有反应的病例，eg.一些旧病历 反复发作，经多次治疗，对新的干预措施不一定有效 排除可能影响结果的行为：嗜酒，吸烟过量，过劳
三要素
受试对象： ♦ 人，动物，样品 影响因素 试验效应

五原则
对照 Comparative study 随机 Randomization 设盲 Blinding 均衡 重复
三要素
受试对象： ♦ 人，动物，样品 影响因素 试验效应
受试者
受试者的选择
两个基本考虑：
正交设计vs均匀设计
正交设计具有正交性，可以估计出因素的主效应， 有时也能估出它们的交互效应。均匀设计是非正交 设计，不可能估计出方差分析模型中的主效应和交 互效应，但是可以估出回归模型中因素的主效应和 交互效应
正交设计的试验次数至少是水平数的平方，试验次 数随水平增加有“跳跃性” ，因此只适用于水平数 不多的试验。均匀设计试验次数随水平增加有“连 续性”，适合于多因素多水平试验
对照
对照

安慰剂对照 阳性对照 空白对照：未治疗 常规治疗对照 自身对照 同一药品不同剂量对照 历史对照：文献，可信度差
对照
对照
♦ 安慰剂既有治疗效应，也能引起AE。 ♦ 安慰剂的颜色形状味道、剂型剂量都影响 ♦ 服用地点，对安慰剂组的关注程度 ♦ 随时间延长而降低 ♦ 伦理问题，使用要谨慎
平行分组设计 Parallel group design
交叉对照设计 Crossover design
♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ 每个受试对象采用多个处理 优点：有自身对照，减少受试数量 缺点：周期长，依从性差 适用于慢性病的稳定期 延滞效应carry-over effect：需要洗脱期（5个半衰期） 越来越不受欢迎，但适用于慢性病的姑息治疗以及验 证同一种药物不同配方的生物等效性
观察哪些试验因素：
♦ 取决于研究目的，人力物力
观察哪些非试验因素：
♦ 取决于组间均衡性，试验结果适用范围的大小，结论的可 信度
影响因素
“找全找准重要非试验因素”
♦ 找全一切可能的非试验因素 ♦ 淘汰可有可无的，保留最重要的非试验因素
若重要非试验因素是定性的：
♦ 如性别等，采用分层区组随机化进行控制
♦ 安全性指标
不良事件发生率，不良反应发生率 如试验时间较长，退出率死亡率高，用生存分析
五原则
随机 Randomization 均衡 对照 Comparative study 重复 设盲 Blinding
随机
随机 Randomization
♦ 按照入选先后顺序随机 ♦ 受试者数目可能不相等
简单随机 Simple ~
区组随机 Block ~
♦ 按照入选顺序随机分成内含相等例数的若干区组 ♦ 保证了数量相同，不能保证受试者条件的均匀性
分层区组随机 Stratification ~
♦ 先按照某些重要因素将受试进行分层，在将每层内的 受试进行随机分配 ♦ 由不同有关因素产生的层次上的排列组合形成了不同 的“亚组”sub-group。 ♦ 可以减少特定因素的不均匀产生的偏倚
Design of Clinical Trial Protocol (CTP)
临床试验的种类
新药试验 新医疗器械试验 新疗法和手术方法试验
“四性”4R
代表性 Representativeness 重复性 Replication 随机性 Randomization 合理性 Rationality
对照
交叉设计
♦ 先按某些条件将2n个受试对象分配成n对，然后随 机地决定每对中一个受试者接受试验处理的顺序， 另一个接受相反的顺序处理
配对交叉设计
成组交叉设计
♦ 先将2n个受试对象完全随机分成2组，然后随机地 决定每组接受试验处理的顺序，另一组接受相反 的顺序处理
设计类型
临床试验设计类型
比较类型
临床试验的比较类型
差异性检验 非劣效性检验
等效性检验
优效性检验
比较类型
差异性检验
不设定临床意义的界值 双侧差异性：：总体平均数相等
♦ H0: μT-μC = 0 ♦ H1: μT-μC ≠ 0 ♦ α = 0.05
♦ H0: μT-μC ≥ 0 ♦ H1: μT-μC < 0 ♦ α = 0.05 ♦ H0: μT-μC ≤ 0 ♦ H1: μT-μC > 0 ♦ α = 0.05
满足统计学要求：
♦ “样本大小估计问题” ♦ 不能随意定，要根据公式or软件计算：程序可以计算
影响因素
影响因素
是指所有可能影响疗效或安全性的因素 包括：试验因素，非试验因素 试验因素
♦ 将重要的试验因素简称为“试验因素”
非试验因素
♦ 重要的非试验因素，简称为“区组因素” ♦ 次要的非试验因素
设计类型
多因素设计：正交设计
正交设计 Orthogonal experimental design
♦ 按照一系列规格化的正交表来安排各试验因素的 组合 ♦ 正交表根据严格的数学推导而编制 ♦ 特点：均衡分散、整齐可比 ♦ 大大减少试验次数 ♦ eg. 化工产品生产中，三种反应温度，三组反应时 间，三种用量，找出最佳组合。如用析因设计， 需要3×3×3共27种分组，选择L9(34)正交表试验 次数为9次，大大减少试验次数
设计类型
多因素设计：裂区设计
裂区设计or分割设计
♦ 试验因素分阶段进入试验过程 ♦ eg. 48只小鼠按体重分为三个区组，每区组内16只 随机分为4组，分别接受4种癌细胞注射。一周后， 每组接受相同癌细胞注射的4只小鼠再分别接受4 种药物治疗
设计类型
多因素设计：析因设计
析因设计
♦ 试验因素格个数m≥2，且各因素在试验中同时实 施，且处于基本相同的地位，各因素之间存在交 互作用（一级交互：2因素之间；二级交互：三因 素之间；etc.） ♦ eg.甲乙两种镇痛药联合应用对产妇分娩的镇痛效 果：甲药两个剂量，乙药两个剂量，共2×2=4种 试验条件 ♦ 如果将受试对象按某重要非试验因素分为随机区 组，则是含区组因素的析因分析 ♦ eg.上个例子中，如果将产妇按第一胎还是第二胎 分为两个区组
设计类型
多因素设计：均匀设计
均匀设计 Uniform design
♦ 基于数论理论推导设计出来的均匀表 ♦ 试验点在试验范围内均匀分散
♦ 若用度量均匀性的函数来度量，均匀表所决定的 试验方案比正交表有更好的均匀性
♦ 如不考虑整齐可比，只考虑均匀性，可以用均匀 分析 ♦ 大大减少试验次数
设计类型
若重要非试验因素是定量的：
♦ 在试验开始时记录受试者定量非试验因素的数值， 将来处理数据时用协方差分析
试验因素要标准化 注意因素之间的交互作用
观测指标
影响因素
疗效指标vs安全性指标
♦ 主要疗效指标vs次要疗效指标
主要指标通常为1个 若为n个，要调整显著性水平α的取值： α’= α/n
设计类型
多因素设计
嵌套设计or系统分组设计
♦ 受试对象本身具有分组再分组的各种分组因素， 最终试验条件是各因素各水平的全面组合，且各 因素之间有主次之分；或各因素有主次之分，且 按其隶属关系可以分组 ♦ eg.三地区不同年龄（儿童，成人）性别（男女） 某种疾病的患病率。假设由专业知识得知：对该 病的影响，地区作用最大，年龄次之，性别最弱
盲法
设盲 Blinding
开放试验：危重、罕见疾病，伦理不允许设盲 Single：受试者不知道，研究者知道 Double：受试者和研究者的都不知道
♦ 密封随机密码 ♦ 试验设计中要说明揭盲(unbБайду номын сангаасinding)方法
Triple：CRA，统计人员和所有相关人员都不知道
♦ 两次揭盲：1st 数据输入并lock后第一次揭盲，将数据 分为AB两组，但AB代表什么未知; 2nd 统计AB后揭盲。
均衡
均衡
受试者的非试验因素达到均衡一致
采用分层区组随机化，只能在“均衡性”上 有所贡献，并不能保证处于“均衡状态”的 重要非试验因素对观测结果的影响完全相同
♦ 按性别进行分层，使各组男女比例相同，并不能 排除性别与药物之间的交互作用对结果的影响 ♦ 要设计正确的统计方法
结合专业知识，充分考虑重要非试验因素的 影响
安慰剂效应：
阳性对照
♦ 给药途径和剂型相同 ♦ 适应症、作用机制相同或相似 ♦ 仿制药品采用原厂被仿制药物做阳性对照，证明 优效或非劣效
对照
对照试验设计
♦ 随机分入不同组，给予不同处理 ♦ 缺点：组间不均衡 ♦ 匹配配对：选择关键因素相似的病人随机分组。如能 采用，会很成功。通常难操作，寻找时间长。
均衡
均衡
患者来医院就诊，按就诊顺序分组是不正确 的，因为患者在患病严重程度、患病时间等 重要非实验因素方面不一定是均衡的 若规定第一个来就诊者分入试验组，第二个 来就诊者分入对照组，这样交叉进行分组， 最后也可能两组患者在某些重要非实验因素 方面相差悬殊，组间缺乏均衡性。
均衡
按不平衡指数最小的分配原则
♦ 科学性：代表性，同质性 ♦ 伦理性
除非针对药物，排除儿童和老人，肝肾功能不好，风险高 排除育龄期妇女，残疾患者，体质过敏
入选标准 Inclusive criteria：进入试验必须完全
满足的条件
排除标准 Exclusive ~：不纳入试验的判断条件 脱落标准 withdrawal ~： 中止或退出的条件 剔除标准 Eliminate ~： 统计分析时不列入的条件