10.病因推断

医学生物学因素 （机制）
流行病学的危险因素主要指外围的远因 特点：数目多，疾病发生概率低
疾病
疾病因素模型
精神状态 生活水平 预防接种 遗传
暴露于结核杆菌
易感宿主
感染
侵犯组织 产生反应
结核病
远因 远离结果的
近因 接近结果的
结核病病因示意图
公认的病因模型
生态学模型 疾病因素模型 病因网络模型
病因网络模型
直接病因和间接病因
病因X1
病因X2
疾病Y
X2为直接病因（direct cause），它与疾 病Y之间没有中间病因 X1为间接病因，它与疾病Y之间有一个X2 （或多个）中间病因
静脉注射吸毒
共同使用注射器 注射器污染HIV
该病毒感染
艾滋病发作
病因模型
是用简捷的概念关系图来表达因果关系，并以 此提供因果关系的思维框架及分析路径（通径）。
1.描述性研究
1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年 明显增加。1961年开始怀疑与反应停有关。
国家 奥地利 比利时 英国 荷兰 挪威 葡萄牙 瑞士 德国
反应停销售量(公斤) 207 258 5769 140 60 37 113
30099
短肢畸形例数 8 26
349 25 11 2 6 5000
若干正事例组的场合里只有一个唯一的共同情 况，而且这个情况在负事例组的场合里都不存 在，那么这个情况就是被研究现象的原因。
同异并用法
(joint method of agreement and difference)
推理形式：
求同部分 并且 求异部分
▪ 例：肝癌病例中发现均有或相当部分（统计的）
剩余法 (method of residues)
求异法的特例 对某复合结局事件（A，B，C），已知它的有
关（暴露）因素在特定的范围内（a，b，c）， 通过先前的归纳可知道b说明B，c说明C，那 么剩余的a必定说明A。
剩余法
(method of residues)
▪ 推理形式：
结局事件 有关（暴露）因素
环境分为生物、理化和社会三部分。
生物环境
轮状模型
社会环境 宿主
遗传内核
理化环境
各部分的相对大小会随不同的疾病而有所变化。
公认的病因模型
生态学模型 疾病因素模型 病因网络模型
疾病因素模型
将因素分为两个层次： 外围的远因和致病机制的近因
外 社会经济因素 围 生物学因素 的 环境因素 远 心理、行为因素 因 卫生保健因素
有统计学关联
非因果关联 （选择、测量或混杂偏倚）
因果关联 （有时间先后）
间接因果关联 （间接病因）
关联分类总结
直接因果关联 （直接病因）
病因研究的基本步骤
描述流行病学查明分布
临床资料和病理学资料
提出病因假设
分析流行病学检验假设
实验流行病学验证假设
综合判断确认因果关联
现代的因果推断标准
因果关系的推断标准
假设演绎法 （hypothetic deductive method)
▪ 假设演绎的应用
假设H：乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发 性肝癌（PHC）
推出具体的经验证据：
❖ E1：肝癌病例的HBV感染率高于对照 ❖ E2：HBV感染队列肝癌发生率高于对照 ❖ E3：控制HBV感染后，肝癌的发生率下降
有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照） 中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感 染标记，表明乙肝病毒与肝癌可能存在因果关系。
共变法 (method of concomitant variation)
求同法的特例 被研究现象发生变化的各个场合中，如果其中只
有一个因素是变化着的，而其他的因素都是保持 不变的，那么这个唯一变化着的因素就是被研究 现象的原因。 应用条件：暴露因素不是分类的（有或无），而 是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变 关系（剂量－反应关系）
因果关联可定义为事件或特征类别之间的一种 关联，改变某一类别（X）的频率或特征，就会 引起另一类别（Y）的频率或特性的改变，这样 X就是Y的原因。（哈佛大学Macmahon教授）
流行病学层次的病因
一般称为危险因素（risk factor），含义是 使疾病发生概率即风险（risk）升高的因素。
必须确定： 危险因素发生于疾病之前 “升高的概率”未受其他因素的干扰
根据生态学模型和疾病病因因素模型提供的框 架可以寻找多方面的病因（危险因素或影响分布 的因素），这些病因（危险因素）相互存在联系， 串起来就构成一条病因链，多个病因链交错连接 起来就形成一张病因网。
病因网络模型
▪ 肝癌的病因网络由三条主要病因链交错形成：
乙肝病毒感染 黄曲霉毒素污染食品 饮水中的藻类污染
要确定因果关联
❖ 需要排除选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚 ❖ 确定暴露E与疾病D的时间先后关系
用因果判断标准进行综合评价
统计学关联到因果关联
判断进程
暴露E与疾病D 有统计学关联否？ 有偏倚否？ 有时间先后否？ （提出假设） （排除偶然） （排除虚假） （前因后果）
统计学关联到因果关联
关联
偶然关联 （随机误差）
能从相应疾病患者身体中分离到该病原体， 传代培养物能引起实验动物患相同疾病(充分 病因)；
能从患该病的动物中分离到相同病原体。
病因概述
疾病谱的改变
单因多果 多因单果 多因多果
概率论的因果观或广义因果观
病因概述
广义的病因定义： 那些使人发病概率升高的因素就可认为是病因，
其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就 会下降。（约翰.霍普金斯大学Lilienfeld教授）
也称一致性或恒定性，指关联可以在不同的 人群、不同的地区和不同的时间重复观察到。
▪ 因素与疾病间关联的一致性越好，因果关联的可
能性越大
▪ 实验性研究的可重复性好于观察性研究
关联的合理性
包括两方面的含义： 在科学上言之有理，即与现有理论知识不矛盾， 符合疾病的自然史和生物学，相当于客观评价。 研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持 因果假设的把握度，相当于主观评价，即科学 家团体的意见。
关联的时间顺序 关联的强度 关联的可重复性 关联的合理性 研究的因果论证强度
关联的时间顺序
如果怀疑病因（或防治处理）X引起疾 病（或防治效应）Y，则X必须发生于Y之前， 即前因后果的时间顺序。
▪ 确定前因后果的时间顺序上
实验和队列研究最好 病例对照（用新病例）和生态学时间序列研究次之 横断面研究较差
病因的分类
充分病因和必要病因 直接病因和间接病因
充分病因和必要病因
充分病因（sufficient cause)
指有某因素存在，必定（概率为100％）导致 某疾病的发生
充分病因也可理解为：是与疾病发生有关的诸 因素
有该病因存在，相应疾病就一定会发生。
充分病因和必要病因
必要病因(necessary cause)
公认的病因模型
生态学模型 疾病因素模型 病因网络模型
生态学模型
该模型将机体与环境作为一个整体来考虑。常 见的有：
流行病学三角模型 轮状模型
流行病学三角模型
即动因－宿主－环境模型，指疾病是三大因 素相互作用的结果
宿主
动因
环境
特点：是将动因从环境因素中分离出来
轮状模型
该模型为车轮状。将宿主置于环境之中，遗 传因素又放在宿主之内，即病因不存在于宿主 体内便存在于各种环境之中。
▪ 如果被研究现象出现的场合与不出现的场合
所表现出的因素不同，在被研究现象出现的 场合中存在某个因素，在被研究现象不出现 的场合中不存在该因素，那么这个因素可能 是被研究现象的病因。
求异法 （method of difference）
▪ 推理形式：
事件 A，B C，D E，F
有关（暴露）因素 a，b c，d e， f
共变法 (method of concomitant variation)
推理形式：
事件（效应，A）
A1，B，C A2，D，E A3，F，G
有关（暴露）因素
a1，b，c a2，d，e a3，f，g
▪ 例：吸烟与肺癌的研究，随着吸烟剂量（等级）增加，
OR或RR也增加，即呈共变或剂量－反应关系，所以支 持吸烟为肺癌的病因。
指有相应疾病发生以前，必定（概率为100％）有 该病因存在
病因对特定疾病而言是必不可少的（各种人类传染 病病原体）
没有该病因存在，相应疾病就不会发生。
充分病因和必要病因
充分病因和必要病因的关联
人类各种疾病的病因中 ➢ 有些属于必要病因（人类传染病病原体） ➢ 有些属于充分病因（理化因素所致的电击、烧伤） ➢ 多数既不符合必要病因的条件又不符合充分病因的条 件（吸烟、饮酒、肥胖等）
2.病例对照研究
服用反应 停史
畸形儿 的母亲
对照
有
34(68.0%) 2(2.2%)
无
16
88
合计
36 104
合计
50
90
140Байду номын сангаас
X2=69.40, P<0.001, OR=93.5
3.队列研究
孕妇使用反 患肢体缺陷 无肢体缺陷 应停史 的儿童数 的儿童数 合计
怀孕后0-8 周用过
10
14
24
发病率 (% 42
▪ 如：肝癌病例（A）中发现有乙肝病毒感染标记（a），
非肝癌病例（非A）中发现无乙肝病毒感染标记（非 a），表明乙肝病毒与肝癌可能存在因果关系。
同异并用法
(joint method of agreement and difference)
正事例组：由被研究现象出现的若干场合组成 的。
负事例组：由被研究现象不出现的若干场合组 成的。
A，B，C
a，b，c
B
b
C
c
▪ 例：肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉素毒素能
解释的部分，还有未能释的部分，这部分就可归因于暴 露因素范围内“剩余”的因素，如：饮水中的藻类毒素
统计学关联到因果关联
统计学关联是判断因果关系的基础 可能病因（暴露）E与疾病D存在统计学关联
只说明E与D的关联排除了偶然性（随机误差）的 干扰，并不一定存在因果关联。
这三个起始端因素向上扩展又受到其他许多因素的影响
因果推断的逻辑方法
归纳推理法 假设演绎法 Mill准则
假设演绎法 （hypothetic deductive method)
演绎推理：从一般的假设导出具体个别的事实 （证据） 因为假设H，所以推出证据E
归纳推理：从具体个别的事实（证据）而推出一 般的假设 因为获得证据E，所以反推假设H
病因推断
病因概述
鬼、上帝、天意 古时（迷信）
金、木、水、火、 19世纪上半叶，环境与健康
土、瘴气
特异疾病与特异传染物有关
活的传染物
19世纪末微生物发展
(Koch法则)
一种疾病由一种特异病原
微生物引起（单一病原论)
Koch法则：
在相应疾病患者身体中总是能检出该病病原 体(必要病因)；
在其他疾病患者身体中不能检出该病原体(效 应特异性)；
研究的因果论证强度
研究设计与论证强度密切相关 研究设计与因果论证强度
实验研究>观察研究 有对照研究>无对照研究 以个体为分析单位的研究>以群组为分析单位（生
态学）的研究
流行病学研究实例
1951-1961年间，在西欧诸国家，特别 是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显 增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短 肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、 无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学 界的关注。
关联的强度
一般而言，关联的强度越大，同弱关联相 比，该关联为因果关联的可能性就越大。
(1) OR, RR; (2) 剂量反应关系; (3) 生态学相关
▪ 关联强度的测定
分类资料关联强度：OR（病例对照研究）、RR （队列研究）
连续性变量的关联强度：等级OR或RR、等级相关 系数和积差相关系数
关联的可重复性
求同法 （method of agreement)
推理形式：
事件（病例 A) A A A
有关（暴露）因素 a，b，c a，d，e a，f，g
如:肝癌病例（A）中发现均有或相当部分有乙肝病毒感 染标记（a），表明乙肝病毒与肝癌可能存在因果关系。
求异法 （method of difference）
如果证据E1、E2、E3成立，则假设H亦获得相应强 度的归纳支持
Mill准则 （Mill’s cannon）
又称“求因果5法”，求同法、求 异法（差异法）、同异并用法、共变 法和剩余法。
求同法 （method of agreement)
被研究现象出现的若干场合中，如果仅有唯 一的一个情况是在这些场合中共同具有的， 那么这个唯一的共同情况就是被研究现象的 原因。
早期
51
21,434
未用过
RR=175, AR=41.76%
21,48 5