血栓性微血管病肾损害
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血小板减少性紫癜、瘫痪和/或昏迷、肾脏血栓性微血管病，称之为 TTP。
血栓性微血管病肾损害
概
述
HUS主要发生于儿童，特别婴幼儿，而TTP主要发生于成 年
最初血细胞形态学异常及神经系统损害是最主要的鉴别要 点
但他们的区别不是主要的，重要的是及早诊断治疗。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
血栓性微血管病的肾损害
血栓性微血管病肾损害
概
述
血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）于 1952年首先又Symmers提出，其共同的病理损害特点为
血管壁增厚（主要为动脉、细血管）伴肿胀或内皮细胞从基底膜脱落 内皮下绒毛状物质沉积 血管腔血小板栓塞或完全堵塞 几乎所有患者存在血小板减少和溶血性贫血 临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官而引起的功能障碍有关
内皮细胞损伤 血管内皮细胞损伤的后果 遗传因素
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
内皮细胞损伤
志贺菌Hale Waihona Puke Baidu素 内毒素 神经氨酸酶 免疫复合物 药物
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
内皮细胞损伤的始动因素 病毒（HIV） 志贺菌毒素/内毒素 抗体和免疫复活物 药物
遗传因素 C3降低 因子H活性/浓度降低 vWF蛋白裂解酶异常 vWF基因突变(?)
TMA的病因和发病机制
大和超大VW因子(VWF)多聚体 VWF裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
大和超大VW因子(VWF)多聚体是TTP发病的重要机制 VWF是血管内 皮细胞合成、分泌的一种糖蛋白，其主要功能是介导血小板在损伤的 血管内皮下的粘附，从而启动初期止血。
内皮抗血栓能力丧失 白细胞粘附至损伤的内皮细胞
补体水平降低 血管剪切压力增加 vWF降解异常
TMA 血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
志贺菌毒素
最初在腹泻患者粪便中分离出一种大肠杆菌产生与志贺痢疾杆菌类 似的毒素（Shiga或Stx），对非洲绿猴肾脏细胞有毒性作用，称 之为verotoxin。
生大量毒素。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
毒素通过粘膜至靶器官损害的途径尚不清楚。 可能是通过与外周血白细胞的受体结合至中枢或肾小球毛细血管内
皮细胞处，经神经酰胺三已糖苷受体（Gb3受体或Gb4受体）， Gb3或Gb4受体介导，Gb3受体主要表达于肾脏内皮细胞和胃肠道 粘膜的上皮细胞。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
内毒素 大肠杆菌感染时产生的内毒素脂多糖（LPS）是TMA靶
器官损害的全面启动因素 LPS促使内皮细胞凋亡 激活外周血白细胞释放TNF-α、IL-1、氧自由基等，参
与内皮细胞损伤。
血栓性微血管病肾损害
Role of Shiga Toxin, Cytokines, Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor, and C血栓e性ll微u血la管r病肾In损j害ury.
血栓性微血管病肾损害
概
述
根据是否存在肾或中枢神经系统损害可分为
haemolytic uraemic syndrome, HUS thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 1955年首先由Gasser报道5例儿童患者，临床特点为溶血性贫血、血
小板减少和急性肾衰竭，称之为HUS。 1923年Moschowitz首先报道一例16岁女性患者，其临床特点为发热、
VWF通过其A1区抗原决定部位与血小板膜糖蛋白复合物Ⅰb/Ⅸ/V结 合，通过羧基端的RGD序列与糖蛋白复合物Ⅱb/Ⅲa结合。血浆中 VWF以多聚体形式存在。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
超大VWF多聚体(unusually large VWF multimers,ULVWFM)贮存 于血小板和内皮细胞中，可微量出现于正常血浆中。血循环中VWF与 血小板结合甚少，由于血小板膜糖蛋白受体处于非活动状态。
O157：H7主要从动物肠道中分离出来，因此HUS在农村中发病率较高， 通过水与食物传播，也可在人与人之间直接传播，食物传播主要与末灭菌 的牛肉有关，饮用或在未氯化的水中游泳也可导致传播。
O157：H7进入消化道后即通过97KD的外层膜蛋白粘附于十二指肠粘膜上
皮细胞，产生大量Stx毒素，其他如O111、O26：H11或O103：H2也可产
当VWF裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏时，形成 大和超大VWF多聚体与血小板结合，在微血管床形成富含VWF和血 小板的血栓，使两者耗尽，故在慢性TTP复发时大和超大多聚体消失， 急性TTP时大和超大VWF多聚体在严重血小板减少时消失，当PE后 血小板数增加时再现。VWF在TTP血栓形成中起作用，并不仅限于超 大多聚体。超大VWF具有高粘附性，比小的VWF多聚体更易结合血 小板形成微血栓。
大肠杆菌血清型超过100多种，只有很少一部分在人类导致疾病。
大肠杆菌O157：H7是美国和欧洲HUS/TTP常见的致病原因，但在
其他地区以O111：H常见。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
O157：H7可产生两种Stx-1和Stx-2，研究发现Stx-1可导致出血性肠炎， 但患者不发展为HUS，因而认为Stx-2可能是HUS主要的致病毒素。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
VWF CP缺乏是TTP的始动因素 研究发现VWF CP是ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)锌 金属蛋白酶家族的一个新成员，命名为ADAMTS13。近已被提纯，在部分氨 基酸序列的基础上编码基因已被克隆。ADAMTS13能特异地降解VWF，切割 位于842位酪氨酸与843位蛋氨酸间的肽腱。原位杂交研究提示ADAMTS13 由肝窦周细胞合成。相反，若VWF突变对ADAMTS13敏感，造成VWF过度 裂解，大VWF多聚体减少，则可引起出血倾向。
血栓性微血管病肾损害
概
述
HUS主要发生于儿童，特别婴幼儿，而TTP主要发生于成 年
最初血细胞形态学异常及神经系统损害是最主要的鉴别要 点
但他们的区别不是主要的，重要的是及早诊断治疗。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
血栓性微血管病的肾损害
血栓性微血管病肾损害
概
述
血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）于 1952年首先又Symmers提出，其共同的病理损害特点为
血管壁增厚（主要为动脉、细血管）伴肿胀或内皮细胞从基底膜脱落 内皮下绒毛状物质沉积 血管腔血小板栓塞或完全堵塞 几乎所有患者存在血小板减少和溶血性贫血 临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官而引起的功能障碍有关
内皮细胞损伤 血管内皮细胞损伤的后果 遗传因素
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
内皮细胞损伤
志贺菌Hale Waihona Puke Baidu素 内毒素 神经氨酸酶 免疫复合物 药物
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
内皮细胞损伤的始动因素 病毒（HIV） 志贺菌毒素/内毒素 抗体和免疫复活物 药物
遗传因素 C3降低 因子H活性/浓度降低 vWF蛋白裂解酶异常 vWF基因突变(?)
TMA的病因和发病机制
大和超大VW因子(VWF)多聚体 VWF裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
大和超大VW因子(VWF)多聚体是TTP发病的重要机制 VWF是血管内 皮细胞合成、分泌的一种糖蛋白，其主要功能是介导血小板在损伤的 血管内皮下的粘附，从而启动初期止血。
内皮抗血栓能力丧失 白细胞粘附至损伤的内皮细胞
补体水平降低 血管剪切压力增加 vWF降解异常
TMA 血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
志贺菌毒素
最初在腹泻患者粪便中分离出一种大肠杆菌产生与志贺痢疾杆菌类 似的毒素（Shiga或Stx），对非洲绿猴肾脏细胞有毒性作用，称 之为verotoxin。
生大量毒素。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
毒素通过粘膜至靶器官损害的途径尚不清楚。 可能是通过与外周血白细胞的受体结合至中枢或肾小球毛细血管内
皮细胞处，经神经酰胺三已糖苷受体（Gb3受体或Gb4受体）， Gb3或Gb4受体介导，Gb3受体主要表达于肾脏内皮细胞和胃肠道 粘膜的上皮细胞。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
内毒素 大肠杆菌感染时产生的内毒素脂多糖（LPS）是TMA靶
器官损害的全面启动因素 LPS促使内皮细胞凋亡 激活外周血白细胞释放TNF-α、IL-1、氧自由基等，参
与内皮细胞损伤。
血栓性微血管病肾损害
Role of Shiga Toxin, Cytokines, Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor, and C血栓e性ll微u血la管r病肾In损j害ury.
血栓性微血管病肾损害
概
述
根据是否存在肾或中枢神经系统损害可分为
haemolytic uraemic syndrome, HUS thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 1955年首先由Gasser报道5例儿童患者，临床特点为溶血性贫血、血
小板减少和急性肾衰竭，称之为HUS。 1923年Moschowitz首先报道一例16岁女性患者，其临床特点为发热、
VWF通过其A1区抗原决定部位与血小板膜糖蛋白复合物Ⅰb/Ⅸ/V结 合，通过羧基端的RGD序列与糖蛋白复合物Ⅱb/Ⅲa结合。血浆中 VWF以多聚体形式存在。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
超大VWF多聚体(unusually large VWF multimers,ULVWFM)贮存 于血小板和内皮细胞中，可微量出现于正常血浆中。血循环中VWF与 血小板结合甚少，由于血小板膜糖蛋白受体处于非活动状态。
O157：H7主要从动物肠道中分离出来，因此HUS在农村中发病率较高， 通过水与食物传播，也可在人与人之间直接传播，食物传播主要与末灭菌 的牛肉有关，饮用或在未氯化的水中游泳也可导致传播。
O157：H7进入消化道后即通过97KD的外层膜蛋白粘附于十二指肠粘膜上
皮细胞，产生大量Stx毒素，其他如O111、O26：H11或O103：H2也可产
当VWF裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏时，形成 大和超大VWF多聚体与血小板结合，在微血管床形成富含VWF和血 小板的血栓，使两者耗尽，故在慢性TTP复发时大和超大多聚体消失， 急性TTP时大和超大VWF多聚体在严重血小板减少时消失，当PE后 血小板数增加时再现。VWF在TTP血栓形成中起作用，并不仅限于超 大多聚体。超大VWF具有高粘附性，比小的VWF多聚体更易结合血 小板形成微血栓。
大肠杆菌血清型超过100多种，只有很少一部分在人类导致疾病。
大肠杆菌O157：H7是美国和欧洲HUS/TTP常见的致病原因，但在
其他地区以O111：H常见。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
O157：H7可产生两种Stx-1和Stx-2，研究发现Stx-1可导致出血性肠炎， 但患者不发展为HUS，因而认为Stx-2可能是HUS主要的致病毒素。
血栓性微血管病肾损害
TMA的病因和发病机制
VWF CP缺乏是TTP的始动因素 研究发现VWF CP是ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)锌 金属蛋白酶家族的一个新成员，命名为ADAMTS13。近已被提纯，在部分氨 基酸序列的基础上编码基因已被克隆。ADAMTS13能特异地降解VWF，切割 位于842位酪氨酸与843位蛋氨酸间的肽腱。原位杂交研究提示ADAMTS13 由肝窦周细胞合成。相反，若VWF突变对ADAMTS13敏感，造成VWF过度 裂解，大VWF多聚体减少，则可引起出血倾向。