胰岛素信号转导以及葡萄糖和脂类代谢的规则

胰岛素信号转导以及葡萄糖和脂类代谢的调控

2型糖尿病的流行和被削弱的葡萄糖耐受力是世界上发病率和死亡率的主要原因。在两种病症中，一些组织（例如肌肉，脂肪和肝脏）对胰岛素变得不敏感或者抵抗。这个状态也和其他常见的健康问题有关联，例如肥胖，多囊性卵巢疾病，高脂血压，高血压和动脉粥样硬化。胰岛素抵抗的病理生理学包括一个复杂的、受胰岛素受体激活的信号通路网络，它能够立即调控细胞内的新陈代谢及其组织。但是最近的研究显示，许多其他激素和信号事件削弱胰岛素的作用，这些对于2型糖尿病是很重要的。

不管是进食还是禁食期间，正常人体的血糖总是维持在一个介于4-7mM的狭窄范围内。这个严格的控制来自于葡萄糖在肠道处的吸收，肝脏的产生和周边组织吸收和代谢之间的平衡管理。胰岛素提高肌肉和脂肪中葡萄糖的吸收（见Ｂox１）,并且抑制肝葡萄糖的产生，所以担任血糖浓度的主要监管机制。胰岛素也刺激细胞生长和分化，并且通过刺激脂肪生成、糖原和蛋白质合成及抑制脂肪、糖原和蛋白质分解，而提高脂肪、肝脏和肌肉中酶作用物的储存（Fig. 1）。胰岛素抵抗或者缺乏在这些过程中导致深远的调节异常，并在禁食和餐后的葡萄糖和脂类水平中产生高峰。

胰岛素通过促进葡萄糖转运蛋白GLU4从细胞内位点转运至细胞表面而提高细胞内葡萄糖的吸收（见Ｂox１）。多达75%的胰岛素依赖性葡萄糖消耗发生在骨骼肌，脂肪组织只占其中的一小部分。尽管如此，肌肉中胰岛素受体被敲除的的老鼠拥有正常的葡萄糖耐受量，然而那些被敲除了脂肪中胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白的老鼠却显示受损的葡萄糖耐受量，这显然是由于胰岛素抵抗是在肌肉和肝脏中引发的。肥胖症和脂肪萎缩都会引起胰岛素抵抗和容易感染2型糖尿病，这证明了脂肪组织在在超出它吸收葡萄糖能力的新陈代谢的调节过程中是至关重要的。尽管胰岛素不促进葡萄糖在肝脏内的吸收，但它阻碍肝糖原分解和糖异生，从而调节人的空腹血糖水平。组织中的胰岛素作用并不通常被认为是对胰岛素敏感，包括大脑和胰β细胞，也许也对于葡萄糖内稳态起重要作用。（见下）

近端胰岛素信号通路

胰岛素受体

胰岛素受体属于受体酪氨酸激酶的一个亚科，受体酪氨酸激酶包括胰岛素样生长因子（IGF）-Ⅰ受体和胰岛素受体相关受体（IRR）。这些受体是由作为变构酶的两个α-亚基和两个β-亚基组成的四聚体蛋白，在这些变构酶中α-亚基抑制β-亚基的酪氨酸激酶的活性。胰岛素与α-亚基结合导致β-亚基中激酶活性的脱抑制作用，其后为β-亚基的转磷酸作用和一个进一步提高激酶活性的构象变化。胰岛素，IGF-Ⅰ和IRR可以形成功能型混合物；所以，一个受体中的抑制突变可以抑制其他受体的活性。

胰岛素/ IGF-Ⅰ受体的同源物已经在果蝇、秀丽隐杆线虫和后生动物海绵中鉴定出来。这些低级生物使用一些和哺乳动物细胞同样的关键调控的下游信号，包括磷脂酰基醇-3-OH（PI(3)K）,苏氨酸激酶和叉头转录因子。C.线虫中胰岛素/IGF系统的抑制突变体比在其他正常动物中存活的更久，从而引发了许多关于高胰岛素血症/胰岛素抵抗和缩短寿命的环境（如肥胖、糖尿病和加速动脉粥样硬化）之间的联系的有趣的问题。胰岛素受体底物

至少有九种细胞间的胰岛素/IGF-Ⅰ受体激酶的底物已经被鉴定出来（Fig. 2）。其

中四个属于胰岛素受体底物家族（IRS）蛋白。其他的酶作用物包括Gab-1, p60dok, Cbl, APS和Shc10的同工型。这些酶作用物中磷酸化的酪氨酸起着包含SH2 (Src-同源-2)结构域的蛋白质的“对接位点”的作用。这些SH2蛋白质很多都是衔接分子，例如p85调节亚基的PI(3)K和Grb2，或者通过结合核苷酸交换因子而激活小的G蛋白的CrkII。其他的则自己是酶，包括磷酸酪氨酸磷酸酶SHP2和细胞质的酪氨酸激酶Fyn。酶作用物与这些SH2蛋白质结合可以调节它们的活性，或者一些条件下它们的细胞定位。

尽管IRS蛋白质是高度同源的，然而近期基因剔除小鼠和细胞系的研究表明，它们在胰岛素/IGF-Ⅰ信号转导中作用互补，而不是过剩的。IRS-1-基因剔除小鼠表现出普遍的产前和产后的生长迟缓，以及周边组织的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受量受损。IRS-2-

基因剔除小鼠也表现出周边组织和肝脏的胰岛素抵抗，但只在一些组织中表现出缺陷生长，包括大脑、一到和视网膜中的一些部位。IRS-2–/–小鼠中，这种多因素胰岛素抵抗加上β细胞群的减少导致2型糖尿病的发展。相比之下，IRS-3-和IRS-4-基因剔除小鼠有正常的或者说近似正常的生长和新陈代谢。

不同的IRS蛋白似乎在分子水平上起着不同的作用，也许是因为组织分布、亚细胞定位和蛋白质的内在活性上的不同。IRS-1-基因剔除细胞表现出IGF-Ⅰ刺激DNA合成的减少，并且在培养基中不能分化成脂肪细胞。同样地，IRS-2借到的有丝分裂反应比IRS-1引起的有丝分裂反应更弱（ref.17），IRS-2-基因剔除细胞表现出胰岛素刺激的葡萄糖运输的主要缺点。IRS-3和4的作用在培养细胞中更不明确，但是一些数据显示这些酶作用物也许是作为IRS-1HE -2的负调节物。

胰岛素受体信号转导的抑制

除了酪氨酸磷酸化，胰岛素受体和IRS蛋白质都要经过丝氨酸磷酸化，这个过程也许会减少胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化并且促进和14-3-3蛋白质的相互作用，而削弱信号发送。这些抑制磷酸化作用为胰岛素信号发射提供负反馈，并且作为其他产生胰岛素抵抗的途径的串道机制。几种激酶都和这个过程有关联，包括PI(3)K，Akt,糖合成酶激酶(GSK)-3和哺乳动物中雷帕霉素的靶细胞（mTOR）。近期的数据显示肥胖诱导性的

胰岛素信号发射削弱可能会起因于蛋白激酶C（PKC）的持续激活和核因子-k B（IkB）

激酶的抑制剂，尽管这条路线的细节还没有被阐明。

胰岛素活动也被蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPase）削弱，后者促成受体和它的底物的快速去磷酸化。许多PTPase都被证明促进试管中胰岛素受体的去磷酸化，其中一些在胰岛素应答细胞中表达，或者在胰岛素抵抗状态中表达增加。绝大多数的磷酸酶都集中在胞质磷酸酶PTP1B上。PTP1B基因的敲除导致胰岛素受体和肌肉中IRS蛋白的酪氨酸去磷酸化的增加和胰岛素敏感度的增加。PTP1B–/–老鼠也耐受饮食导致的肥胖，表明大脑是一个重要的作用部位。这个效应组合暗示PTP1B是糖尿病和肥胖的潜在治疗靶向。PI(3)K和胰岛素作用

PI(3)K在胰岛素和IGF-Ⅰ的新陈代谢和促有丝分裂作用中期关键作用 (ref.24) 。Ia类的PI(3)K的抑制因子和有酶的显性负性结构的转导，阻止大部分胰岛素的代谢活动，包括促进葡萄糖运输，糖原和脂类合成。PI(3)K由一个p110催化亚基和一个p85调节亚基组成，后者包含两个与IRS蛋白中酪氨酸磷酸化的pYMXM和pYXXM模体相互作用的SH2结构。至少已经有8个调节亚基的异构体被确认。它们都来源于三个基因

（p85α,p85β和P55PIK），并且经过p85α的选择性剪接而产生AS53/p55α27和p50α28。其中，p85α是最主要的并且被认为是大部分刺激的主要应答途径。

PI(3)K在胰岛素作用中不同调节亚基中的确切作用尚不清楚。剪接变异体在酶的激活，组织分布和胰岛素敏感性的效能上有差别。阻断来自于p85α基因的所有三个异型