重组人胰岛素生产工艺
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LENTARD LENTE
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
PROTAMINE ZINC AND ILETIN II
LILLY
PROTAMINE ZINC AND ILETIN II (PORK)
LILLY
PROTAMINE ZINC INSULIN
BRISTOL MYERS SQUIBB
REGULAR ILETIN II
LILLY
REGULAR ILETIN II (PORK)
LILLY
LENTE ILETIN II
LILLY
LENTE ILETIN II (PORK) LENTE INSULIN
NPH ILETIN II NPH ILETIN II (PORK)
LILLY LILLY
ULTRALENTE ULTRALENTE INSULIN
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
半合成来源的胰岛素（5种）
药品名称
Hale Waihona Puke Baidu
生产企业
INSULATARD NPH HUMAN NOVO NORDISK INC
人胰岛素原
B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29 B28 A21 ;B31 ;B32
猪胰岛素 牛胰岛素 赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins） 门冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效Ins ） 甘精胰岛素 (安万特公司、长效Ins)
3D Structure of Insulin
胰岛素二聚体（dimer）
在 pH4～7 时，聚合成不溶解状态的沉淀
pH>9 时解聚并失活
4. 稳定性
Ins 在弱酸性水溶液中或混悬在中性缓冲液中较稳定
还原剂及多种重金属使 Ins 失活
紫外线、光氧化、超声波会引起 Ins 变性。
➢ 胰岛素的功能 胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋 白质合成的激素。
SANOFI AVENTIS US PFIZER
LANTUS LEVEMIR
LILLY LILLY
NPH PURIFIED PORK ISOPHANE INSULIN
PROTAMINE ZINC & ILETIN I (BEEF-PORK)
NOVO NORDISK INC LILLY
INSULIN
INSULIN INSULATARD NPH NORDISK
INSULIN NORDISK MIXTARD (PORK)
结构：
胰岛素由A、B两个肽链组成。A链有11种21个氨基酸，B链有15种30 个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。 此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。
重组人胰岛素和重组 人生长激素生产工艺
2010.4.13
重组人胰岛素
定义： 胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核
糖、精氨酸等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。
胰岛素的生物合成
胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。在β细胞的细胞核 中，胰岛素基因区DNA向mRNA转录，mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网， 转译成由109个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过蛋白水解 作用除其前肽，生成86个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原 （Proinsulin）。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白水 解酶的作用，切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用 的C肽，同时生成胰岛素，分泌到β细胞外，进入血液循环中。未经过蛋 白酶水解的胰岛素原，生物活性仅有胰岛素的10%。
MIXTARD HUMAN 70/30
BAYER PHARMS
NOVOLIN 70/30 NOVOLIN L NOVOLIN N
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
基因重组来源的胰岛素（27种）
药品名称
生产企业
药品名称
生产企业
APIDRA EXUBERA
NPH ILETIN I (BEEF-PORK)
LILLY NOVO NORDISK INC
LILLY
REGULAR PURIFIED PORK INSULIN
REGULAR INSULIN SEMILENTE
SEMILENTE INSULIN
NOVO NORDISK INC
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
1970s----单峰胰岛素和 单组分胰岛素
70年代末----半合成胰岛素
1982年----采用基因重组技术生产的人胰岛素正式上市。
90年代至今----重组人胰岛素类似物成功研发上市，包括超短效 和长效人胰岛素类似物。
动物来源的胰岛素（28种）
药品名称
生产企业
药品名称
生产企业
ILETIN I ILETIN II
3、重组人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术， 获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体 本身的胰岛素完全相同。
1921年----从动物胰腺中提取出胰岛素，开创了人类胰岛素治疗 的历史。
1926年----重结晶胰岛素
1930s----传统中、长效动物胰岛素
胰岛素六聚体（hexamer ）
Ins的性质
1. Mw：5700 左右
pI：5.3～5.35
2. 溶解度
Ins 在 pH4.5~6.5 范围内几乎不溶于水，在乙醚中不溶，在
90％以上乙 醇或 80％以上丙酮中难溶。易溶于稀酸或稀碱溶
液，在 80％以下乙醇中也可溶解。
3. 在溶液中的状态
胰岛素的锌盐在 pH2 呈二聚体，随 pH 升高，聚合作用增强
➢ 药理作用 治疗糖尿病、消耗性疾病。
➢ 目前临床使用的胰岛素来源 1、动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相
比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易 产生抗体。 2、半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的 苏氨酸，即为半合成人胰岛素。
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
PROTAMINE ZINC AND ILETIN II
LILLY
PROTAMINE ZINC AND ILETIN II (PORK)
LILLY
PROTAMINE ZINC INSULIN
BRISTOL MYERS SQUIBB
REGULAR ILETIN II
LILLY
REGULAR ILETIN II (PORK)
LILLY
LENTE ILETIN II
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半合成来源的胰岛素（5种）
药品名称
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人胰岛素原
B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29 B28 A21 ;B31 ;B32
猪胰岛素 牛胰岛素 赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins） 门冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效Ins ） 甘精胰岛素 (安万特公司、长效Ins)
3D Structure of Insulin
胰岛素二聚体（dimer）
在 pH4～7 时，聚合成不溶解状态的沉淀
pH>9 时解聚并失活
4. 稳定性
Ins 在弱酸性水溶液中或混悬在中性缓冲液中较稳定
还原剂及多种重金属使 Ins 失活
紫外线、光氧化、超声波会引起 Ins 变性。
➢ 胰岛素的功能 胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋 白质合成的激素。
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PROTAMINE ZINC & ILETIN I (BEEF-PORK)
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INSULIN
INSULIN INSULATARD NPH NORDISK
INSULIN NORDISK MIXTARD (PORK)
结构：
胰岛素由A、B两个肽链组成。A链有11种21个氨基酸，B链有15种30 个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。 此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。
重组人胰岛素和重组 人生长激素生产工艺
2010.4.13
重组人胰岛素
定义： 胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核
糖、精氨酸等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。
胰岛素的生物合成
胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。在β细胞的细胞核 中，胰岛素基因区DNA向mRNA转录，mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网， 转译成由109个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过蛋白水解 作用除其前肽，生成86个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原 （Proinsulin）。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白水 解酶的作用，切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用 的C肽，同时生成胰岛素，分泌到β细胞外，进入血液循环中。未经过蛋 白酶水解的胰岛素原，生物活性仅有胰岛素的10%。
MIXTARD HUMAN 70/30
BAYER PHARMS
NOVOLIN 70/30 NOVOLIN L NOVOLIN N
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
基因重组来源的胰岛素（27种）
药品名称
生产企业
药品名称
生产企业
APIDRA EXUBERA
NPH ILETIN I (BEEF-PORK)
LILLY NOVO NORDISK INC
LILLY
REGULAR PURIFIED PORK INSULIN
REGULAR INSULIN SEMILENTE
SEMILENTE INSULIN
NOVO NORDISK INC
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
1970s----单峰胰岛素和 单组分胰岛素
70年代末----半合成胰岛素
1982年----采用基因重组技术生产的人胰岛素正式上市。
90年代至今----重组人胰岛素类似物成功研发上市，包括超短效 和长效人胰岛素类似物。
动物来源的胰岛素（28种）
药品名称
生产企业
药品名称
生产企业
ILETIN I ILETIN II
3、重组人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术， 获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体 本身的胰岛素完全相同。
1921年----从动物胰腺中提取出胰岛素，开创了人类胰岛素治疗 的历史。
1926年----重结晶胰岛素
1930s----传统中、长效动物胰岛素
胰岛素六聚体（hexamer ）
Ins的性质
1. Mw：5700 左右
pI：5.3～5.35
2. 溶解度
Ins 在 pH4.5~6.5 范围内几乎不溶于水，在乙醚中不溶，在
90％以上乙 醇或 80％以上丙酮中难溶。易溶于稀酸或稀碱溶
液，在 80％以下乙醇中也可溶解。
3. 在溶液中的状态
胰岛素的锌盐在 pH2 呈二聚体，随 pH 升高，聚合作用增强
➢ 药理作用 治疗糖尿病、消耗性疾病。
➢ 目前临床使用的胰岛素来源 1、动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相
比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易 产生抗体。 2、半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的 苏氨酸，即为半合成人胰岛素。