糖尿病肾病的治疗研究进展

糖尿病肾病的治疗研究进展

糖尿病是一种代谢紊乱性综合征，目前全世界有超过5%的人口罹患此病。糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者最严重的并发症之一，它是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，并且也给患者家庭及社会带来巨大的经济负担。一项研究显示，尽管严格控制血糖、积极治疗高血压、并通过阻断肾素-血管紧张素系统保护肾脏，糖尿病相关的ESRD的发病率仍在上升。专家预计，2030年将可能有超过4.7亿人出现糖尿病的前前驱症状，目前观察性证据显示糖尿病前期症状与早期肾病之间的关联密切相关(1)。DN的病因包括微血管病变，肾小球肥大，肾小球基底膜（GBM）肥厚和肾小球系膜扩大，其病理特点是肾功能的逐渐丧失，慢性炎症，氧化应激，血管重塑，肾小球、小管间质疤痕和蛋白尿(2, 3)。

肾脏的主要生理功能就是通过选择性地过滤血液和清除代谢废物来制造尿液。肾单位是肾的基本结构单位，由肾小球、Bowman氏囊和集合小管组成。肾小球通过其负电荷和孔径控制选择性渗透。肾小球毛细血管是被内皮细胞分层，包含无数的直径70～90 nm的小孔(4)。足细胞形成了一个紧密的相互交叉的网络足突，控制蛋白从毛细血管腔内滤过。这一层被称为多糖，带有负电荷，能够控制带负电荷的分子过滤，如白蛋白(5)。

1、糖尿病肾病的病理生理

代谢和血流动力学因素之间的相互作用激活几种常见的途径，导致肾小球疾病。除高血糖外，高血压、肥胖、血脂异常、吸烟、老年人、交感神经活动等均能够促进DN的进展。在分子水平上，氧化应激和炎症被认为是致病因素。另外，2型糖尿病与高血压的关系尤其强烈，据统计，79%的糖尿病患者都会并发高血压(6)。肾小球组织学变化包括：（1）内皮细胞、上皮细胞或系膜细胞的增生，产生肿胀；（2）白细胞浸润导致炎症反应；（3）在血管内皮表面硬化/沉积的蛋白质/免疫复合物引起的肾小球基底膜增厚；（4）由于细胞外血浆蛋白、以及过量的基底膜和系膜基质的沉淀引起的玻璃样变和硬化；（5）其他变化如血漏纤维蛋白的沉积、肾小球内血栓提示的内皮损伤以及淀粉样变性沉积。这些变化能够诱发组织缺氧和损伤，以及肾小球滤过率的下降(7)。

2、糖尿病肾病的治疗

目前，虽然临床上有很多不同的方法来治疗DN，临床治疗的目标是通过控

制血糖，血压和限制食物，以减少蛋白尿。因此，在临床实践中，往往采用多种治疗方法，而不是仅仅针对某一个因素进行治疗。此外，中医药在保护肾脏功能方面也能够起到很好的作用(8)。

2.1 降血糖药

除了经典的治疗糖尿病的药物，如磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、PPAR 激动剂等，还有一些新型的治疗糖尿病的药物也被用于糖尿病的治疗，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物(9)、钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT-2）抑制剂(10, 11)、新型的醛糖还原酶抑制剂(12, 13)、二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4）等(14)。这些药物能够特异性减轻跨膜上皮葡萄糖通量，减慢肾小球系膜细胞的增殖(15)。

二甲双胍是磷酸腺苷依赖的蛋白激酶（AMPK）信号通路的激动剂，具有抗氧化、抑制内皮细胞凋亡以及血管内皮细胞功能障碍的作用(16)。二甲双胍能够通过激活AMPK信号通路，抑制氧化应激，进而减轻糖尿病诱导的肾足细胞损伤，减轻尿蛋白(17)。GLP-1类似物和DPP-4都是基于肠促胰岛素的降血糖药物，除能降低血糖外，还具有保护血管内皮细胞、减轻局部炎症反应的作用，进而降低尿蛋白和抑制肾小球的硬化，延缓DN的发展(18)。而PPARγ激动剂能够改善胰岛素抵抗，减轻肾脏炎症反应、抑制肾系膜细胞的增生，减少尿蛋白的排泄(19)，如罗格列酮能够抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，减轻肾脏炎症反应，进而显著降低DN患者尿微量蛋白水平(20, 21)。

2.2 降血压药

目前，常用的降血压药物有利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、及钙通道阻滞剂等。ACEI和ARB类药物不仅能降低血压，还能改善肾小球的功能，抑制肾脏的纤维化(22)。使用ACEI类药物不仅能够降低循环血管紧张素II及醛固酮水平，同时能够增加循环缓激肽，并最终降低血压，此外其还能够减轻肾脏纤维化和炎症反应(23)。不能耐受ACEI的患者，可以使用ARB类药物，如氯沙坦，可以防止微量白蛋白尿进展为显性肾病(24)。但是，由于肾素-血管紧张素系统（RAS）的负反馈调节作用，应用ACEI或ARB类药物会使体内肾素和血管紧张素代偿性增加，这限制了ACEI和ARB类药物进一步发挥肾脏保护作用。而肾素抑制剂，如Aliskiren，能够降低血管紧张素、angiotensin II、醛固酮水平和TGF-β的表达，抑制肾脏足

细胞的凋亡，发挥治疗DN的作用(25-27)。

2.3 降血脂药

2001年，MeGarry等(28)提出，脂代谢异常是2型糖尿病及其并发症的原发性病理生理过程。罗云(29)的研究显示，血脂异常与DN存在着密切的关系，DN 发生慢性肾衰患者与肾功能无异常的患者相比，其血液甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平均出现显著升高，且与肾功能存在负相关。脂质沉积在肾动脉能够导致肾动脉硬化，进而导致肾小球内压增高，加速肾小球硬化；沉积在肾小球基底膜能刺激细胞增殖和间质生成，导致肾脏损伤。

他汀类药物是临床应用最为广泛的一类降血脂药物，其为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-mathylg1utary1-CoA，HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA reducase inhibitor，HRI)。HRI主要通过抑制HMG-CoA 还原酶，减少血清总胆固醇合成，同时增加低密度脂蛋白代谢，降低血清中LDL胆固醇水平，并有降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白胆固醇的作用。他汀类药物能够通过抑制MARK通路级联激活，如SAPK／JNK和p38 MAPK 的活化，导致效应基因表达下调，抑制肾小球系膜细胞增殖及ECM的积聚(30)。氟伐他汀抑制肾小管间质细胞表达转录因子c-Jun蛋白，减少蛋白尿，从而减轻肾损伤。辛伐他汀能够抑制肾小管上皮细胞发生表型转化，减轻肾间质的纤维化(31)。

2.4 中药

临床和药理研究表明，很多中药、中药提取物或者中药复方对DN均有一定的保护作用。大黄酸及其盐类能够抑制肾小球系膜细胞，抑制肾肥大和尿蛋白排泄(32)。番石榴叶总三萜（ttpgl）能够降低空腹血糖，增加胰岛素敏感性指数(33)。水飞蓟素能够明显减低尿蛋白，显著降低TNF-α，和丙二醛（MDA）水平(34, 35)。

2.5其他

除上述药物外，抗氧化剂，如维生素E，能够抑制微血管细胞活性，进而抑制二酰基甘油-蛋白激酶C的通路的激活，对肾功能产生保护作用(36, 37)。由于早期糖尿病肾病会出现肾脏肥大及肾小球高滤过，而生长抑素类似物可有效减轻肾脏肥大，控制肾小球滤过率(38)。因此，在糖尿病肾病的防治中，生长抑素类似物也有一定的应用价值。

3. 总结