哈工大胡颖组CancerCell揭示肿瘤细胞调控氧化应激的新机制

哈工大胡颖组CancerCell揭示肿瘤细胞调控氧化应激的新机

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BioArt按：2013年James D. Watson发表的一篇题为“Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers”的论文，声称“自双螺旋之后我最重要的工作”（among my most important work since the double helix）。其论文的而核心主要围绕活性氧（ROS）与肿瘤治疗展开，这主要是因为ROS在抗肿瘤中的“两面性”所决定的。放化疗药物通常激发产生更多的ROS来诱导肿瘤细胞凋亡，然而肿瘤细胞一旦启动抑制ROS的机制，则导致耐药。因此，研究肿瘤细胞调控氧化应激的分子机制具有重要的意义。10月12日，哈尔滨工业大学生命科学与技术学院胡颖课题组在Cancer Cell杂志发表题为“iASPP is an antioxidative factor and drives cancer growth and drug resistance by competing with Nrf2 for Keap1 binding”的论文，揭示肿瘤细胞调控ROS的新机制，为逆转肿瘤耐药提供了新的线索。

论文解读：

人类细胞不可避免地暴露于来自于外界因素（如UV）以及细胞内有氧代谢所产生的活性氧（reactive oxygen species, ROS），少量ROS是调控细胞正常生理活动的重要信号分子，高水平ROS则会作用

于包括DNA在内的生物大分子，致其损伤，破坏其功能，成为肿瘤等疾病发生的重要推动力【1】。的确，大量研究表明，肿瘤内ROS的水平一般高于同一组织来源的正常对照。值得注意的是，如果ROS不断积累，超过死亡阈值，则会导致细胞凋亡。放射治疗以及很多化疗药物均可通过促进ROS过度累积的方式发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，而肿瘤细胞一旦启动抑制ROS的机制，则导致耐药【2,3】。可见，ROS是一把双刃剑，其水平及平衡对细胞命运具有决定性作用。不难理解，机体内存精确的抗氧化调控体系，明确该体系运行的分子机制对揭示肿瘤发生和耐药规律具有重要意义，是生物学研究领域的热点问题。

在这项研究中，研究人员首次发现iASPP (Inhibitor of Apoptosis Stimulating Protein of P53)蛋白具有抑制ROS的重要功能。值得关注的是，虽然目前对iASPP功能的研究主要集中于其对核转录因子p53的调控作用【4】，该研究则显示iASPP主要在细胞质而非细胞核中以p53非依赖的方式发挥对ROS的调控。重要的是，iASPP在多种肿瘤中高表达，而高表达的iASPP往往位于细胞质而非细胞核。

经过大量探索性工作，研究人员最终确定iASPP抑制ROS的功能主要通过调控抗氧化核心因子Nrf2实现，重要的是iASPP和Nrf2的表达在肾癌患者组织标本内呈现一定的正相关性，进一步利用小鼠荷瘤模型研究证实瘤内iASPP表达被抑制，Nrf2表达水平和转录活性也相应降低，提示iASPP可能是肿瘤细胞调控Nrf2抗氧化的重要机制。

因此，该团队对iASPP调控Nrf2的分子机制作了进一步的探究，结果发现iASPP是通过位于其N-端的DLT氨基酸序列（基序）与Nrf2竞争性结合Nrf2的主要抑制因子Keap1，进而提高Nrf2蛋白稳定性，促进Nrf2的核转位，以及Nrf2对其下游抗氧化靶基因（如NQO1、HMOX1、FTH1）的转录激活，来发挥抑制ROS的作用（下图）。这是一种全新的分子机制，因为位于Nrf2的DLG是目前已知的可结合

位于Keap1的DGR的唯一基序，本研究则提出DLT可与DLG竞争性结合DGR，这为Keap1/Nrf2调控因子的发掘以及抗氧化分子机制的明确提供了新的线索（下图）。

如前所述，ROS对化疗敏感性具有重要的调控作用，肾癌不同于其他肿瘤，具有对大多数化疗药物的天然耐药特性，这是造成肾癌患者不良预后的重要因素之一，肾癌的耐药机制是一直困扰肿瘤领域的重要问题。因此，该团队以肾癌为模型对iASPP/Nrf2/ROS在肿瘤治疗中的重要性进行了进一步的研究。体外和小鼠荷瘤实验均表明该信号通路是肾癌对广泛应用于临床的化疗药物5-FU（氟脲嘧定）耐受的关键因素，这一结果为以肾癌为代表的高耐药肿瘤的临床治疗新策略的开发提供重要的思路。

总的来说，上述工作揭示了氧化应激调控新机制，为逆转肿瘤耐药提供了新的线索。

据悉，哈尔滨工业大学胡颖教授为本文通讯作者，其课题组博士研究生葛文杰和赵坤明同学为该论文的共同第一作者，研究工作获得国家自然科学基金委青年基金项目，黑龙江省自然科学基金面上基金等项目的支持。

参考文献：

1、Finkel, T., & Holbrook, N. J. (2000). Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature, 408(6809), 239-247.

2、Galadari, S., Rahman, A., Pallichankandy, S., & Thayyullathil, F. (2017). Reactive oxygen species and cancer paradox: to promote or to suppress?. Free Radical Biology and Medicine.

3、Watson, J. (2013). Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers. Open biology, 3(1), 120144.

4、Bergamaschi, D., Samuels, Y., O'Neil, N. J., Trigiante, G., Crook, T., Hsieh, J. K., ... & Kuwabara, P. E. (2003). iASPP oncoprotein is a key inhibitor of p53 conserved from worm to human. Nature genetics, 33(2), 162-167.

胡颖研究员简介

胡颖，哈尔滨工业大学生命科学与技术学院研究员、博士生导师、英国伦敦大学学院（University College London）肿瘤学博士，牛津大学（Oxford University）Ludwig肿瘤研究所博士后研究员，哈尔滨工业大学百人计划海外引进人才，先后主持并完成自然科学基金委青年基金、黑龙江省以及教育部等研究项目，并在Cancer Cell、