药品与包装材料的相容性研究

中
无菌粉针剂及注射用粉针 吸入粉雾剂
低
局部用粉剂 口服粉剂
口服片剂 胶囊等固体制剂
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第二部分
相容性研究的思路与步骤
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相容性研究的思路与步骤
包材系统：是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直
接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药 品的额外保护。
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相容性研究的思路与步骤 相容性研究的思路
包括准确 度、 精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属 性、检测限、定量 限，线性及范围和耐用性等。
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相容性研究的思路与步骤
吸附试验
定义：是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进
而导致的制剂质量改变所进行的研究。
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相容性研究的思路与步骤
吸附试验
试验设置：选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义 3.药品与包装材料的相容性（Compatibility）
药品包装材料与相容性试验是指为考察药品包装材料 与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药 物质量而进行的一种试验。
物理相容
化学相容
生物相容
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义
药包材与药品相容性试验的原则
食药安全事件频发
玻 璃 脱 片
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义
食药安全事件频发
天然橡胶塞老化、有害物质溶出
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义
食药安全事件频发
PVC材料加入增塑剂 刺激黏膜、生殖毒性
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义
安全事件频发的原因是什么
？
药品包装材料与药物不相容
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义
药包材与药物相容性试验的目的
药包材对保证药品的稳定性起着重要作用 ，因而药用包装材料将直接
影响用药的安全性。 由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不 同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移、吸附甚至发生化学反 应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。 为切实从根本上保证用药的安全性 、有效性 、均一性，必须检验证实 其是否适用于预期 用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定 其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下如温度、湿度、光线等 ， 在运输使用过程中如与药物接触反应，对药物的吸附等 、容器 材料对 药物的保护效果和本身物理 、化学 、生物惰性，所以在使用药包材之 前需做相容性试验。
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总结与展望 中国医药包装现状
我国现有药包材生产企业中虽然有大型企业，但大部 分多为乡镇集体企业，规模小，人员素质、装备、技术 及管理水平低，产品质量不稳定等问题普遍存在。众多 药包材生产企业目前现存的包装材料技术落后及市场混 乱相当严重，一种药品包装材料包装不同药品的现象始 终存在。
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总结与展望 中国医药包装现状
• • • • • •
水蒸气、氧气的渗入 水分、挥发性药物的透出 酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移 塑料对药物的吸附 溶剂与塑料的作用 塑料中添加剂、小分子残留物、加工时分解产物对 药物的影响 • 微粒 • 密封性
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相容性研究方法建立
玻璃容器相容性试验重点考察项目
钠钙玻璃、低硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、硼硅玻璃等 • 玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响 • 有害金属元素的释放 • 不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的 脱片 • 含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分 解 • 容器密封性
药品与包装材料相容性研究的背景与意义
不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表
不同给药途径的 剂型的风险程度 制剂与包装系统发生相互作用的可能性
高 最高 高 低
吸入气雾剂及喷雾剂 注射液和注射用混悬液 眼用溶液及混悬液 鼻吸入气雾剂及喷雾剂 透皮软膏及贴剂 局部用溶液及混悬液 局部及舌下用气雾剂 口服溶液及混悬液
(一)药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然 后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态 学等性能。 (二)药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、 抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装 物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。 (三)在评价之前药包材与药物应符合有关标准。 (四)药包材与药物相容性试验应考虑能通过药稳性试验的所有项目。
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义 2.对药品包装材料的要求
保护药品在贮藏和使用中不受环境影响 药品包装材料应具有一定的稳定性 药品包装材料在包裹药品时不能污染药品 不得带有对所包装药物有影响的物质 与所包装的药品不能发生化学、生物反应
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义
药品与包装材料的相容性研究
天津市药品检验所 （天津市药品包装材料检测中心） 刘言 2014.04.22
内容
1 药品与包装材料相容性研究的背景与意义
2
相容性研究的思路与步骤
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相容性研究实例
4
总结与展望
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第一部分
药品与包装材料相容性研究的背景与意义
3
药品与包装材料相容性研究的背景与意义 1. 药包材的定义
一直以来，制药企业在新药研发中关注药品的安全性 时，往往只多考虑所研发新药传统意义上的药物(活性成 分)安全问题，即关注药物自身的安全问题，但对于能够 影响药品质量的潜在因素——原料药及药物制剂的包装 材料，并未引起所有人的重视。这种观念既存在于药品 包装材料生产企业，也存在于药品包装材料使用企业。 药品包装形式不当，包装材料选择不当、贮存环境的影 响，都会给药品的质量带来一定的负面影响。近年来， 由药品包装材料相容性引发的不良反应事件，如玻璃脱 片、PVC材料内表面溶出增塑剂邻苯二甲酸及其衍生物 以及药用胶囊重金属铬超标等事件愈发引起大众对药品 包材安全性的关注。
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总结与展望 展望
药品与包装容器系统的相容性一直是药品监督当局高度 关注的问题，也是药品研发及生产企业亟待了解并需进 行研究的内容。《医药包装“十二五”规划》指出包装材 料相容性将是监管部门2012年重点开展的工作内容。 2012年开始，国家食品药品监督管理局将重点推动开展 包材的相容性研究和安全性评价工作。《化学药品注射 剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》的出台只 是药包材相容性试验体系的一部分，建全的药用包装材 料的评价程序和方法将陆续出台。
确定药品与包装材料是否具有相容性
提取试验
相互作用研究
安全性研究
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相容性研究的思路与步骤
（1）确定直接接触药品的包装组件 （2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与 接触条件、生产工艺过程 （3）分别对包装组件所采用的不同包装材料进行提取试验，对可提取 物进行初步的风险评估并预测潜在的浸出物 （4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，包括迁移试验和吸附 试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物 信息 （5）对制剂中的浸出物水平进行安全性评估 （6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适 用于药品的结论
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第三部分
相容性研究方法的建立
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相容性研究方法建立
包材
三批包材制成容器对拟包装一 批药品进行相容性试验
药品 三批药品用拟上市包装的一批材
料或容器包装后进行相容性试验
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相容性研究方法建立
• 药包材中的添加剂及小分子化合物
添加剂的种类
稳定剂 增塑剂 润滑剂 填充剂 改性剂 其他添加剂： 交联剂着色剂等 小分子化合物 残留单体 降解产物 金属离子
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第四部分
总结与展望
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总结与展望 中国医药包装现状
中国医药包装协会提供的数据显示，目前我国医药包装 领域有1500多家生产企业，3200多张产品注册证，可以 生产90%以上的包材产品。2010年，26%的企业有产品 出口，20多个产品在美国FDA备案处于活跃状态，55% 以上企业有专利，其中自主发明专利有30家。
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总结与展望 展望
随着对药品与包装材料相容性研究重要性理解的日趋深 入，引进相容性研究的新理念、新方法以及相应的安全 性评价方法，越来越迫切地成为我国广大医药科研和评 价工作者的需要。 我中心对于相容性试验的研究正处于 起步阶段，但已经具备了一定的检验能力，相信伴随着 研究的深入，能够为保证药品食品包装材料的质量监管 贡献一份力量。
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相容性研究的思路与步骤 迁移试验
迁移试验条件：选择该药品上市包装的最高浓度，在加速稳定性
试验以及长期稳定性试验的条件下进行试验。
考察时间点：参考影响因素试验、加速稳定性试验以及长期稳定性
试验的考察时间点进行设置，至少应包括起点和终 点，中间点可适当调整。
样品的放置 ：模拟药品的实际使用状况，设置放置位置时需充分考
虑密封件、标签或油墨的接触或影响。
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相容性研究的思路与步骤 分析方法的验证
迁移试验所用的分析方法通常会采用提取试验研究过程中选择确定 的分析测试方法，但在进行浸出物测定时，因浸出物的浓度往往远 低于可提取物，且浸出物的测定结果是进行安全性评估的数据依 据，故应对浸出物的测定方法进行全面的方法学验证。
和时间）进行吸附试验，按照药品标准进行检验，主 对药品以及拟考察辅料的含量、pH等项目进行检查。
空白干扰试验：排除供试品本底干扰，避免出现假阳性结果。
如在对塑料包装容器进行提取试验时，可选择 硼硅玻璃瓶作对照，进行平行试验。
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相容性研究的思路与步骤
安全性评价
应根据组成药包材的材料化学结构及其保护级 别分别进行。 高风险品种的药包材需要在提取和迁移研究结 果的基础上，结合毒理学数据进行更进一步的 评价。
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义 4.药品与包装材料相容性研究指导原则的完善
药品包装材料与药物相容性指导原则YBB00142002
特有品种指导原则的出台
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义 《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》 （局令第13号） 药品包装材料与药物相容性指导原则YBB00142002 化学药品注射剂与塑料包装材料 相容性研究技术 指导原则（试行） 化学药品注射剂与玻璃包装容器相容性研究技术 指导原则（草案）征求意见稿
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药品与包装材料相容性研究的背景与意义
什么情况下需要做相容性研究
1、 药包材、药物的来源改变或变更时 2、 药包材、药物的生产技术条件、生产工艺改变时 3、 药包材的配方、工艺、初级原料变动有可能影响药物的功能时 4、 在有效期内,有现象表明药物的性能发生变化时 5、 药物的用途增加或改变时 6、 药包材应与新药一并审批时 7、 经长期使用,发现药包材对特定药物产生不良后果时
药品：用于预防、治疗、诊断人的疾病，调节人的生理功能， 规定功能主治、用法用量的物质。 药包材：直接接触药品的包装材料及容器。 （pharmaceutical package） 药品包装是药品生产的继续，保证药品的存储、流通和销售。 药品包材的作用
药品的载体 药品的组成部分
药包材具有包装的所有属性，并具有特殊性。
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相容性研究方法建立
• 药包材物理性能的变化
外观
变色、接触面变粗糙、透光率下降、雾度增加等 玻璃容器，溶液的pH值可能会导致脱片 金属容器内部涂层的完整性
机械性能
拉伸性能、热合强度等
侵蚀
不同pH、不同极性的溶剂在有氧 和一定温度的条件下的稳定性
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相容性研究方法建立
塑料容器相容性试验重点考察项目 聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚碳酸酯等
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相容性研究的源自文库路与步骤 提取试验
定义：是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材
料进行的提取试验研究。
目的：对可提取物（包装材料中溶出的添加物、单体及其降解物
等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物 。
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相容性研究的思路与步骤 提取试验
模拟剂浸泡实验 加严条件以提高提取效率 选择合适的溶剂，与药物性质相似 提取物的种类和数量应在标准中列出
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相容性研究的思路与步骤
相互作用研究
迁移试验
吸附试验
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相容性研究的思路与步骤 迁移试验
定义：证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出
物（包括种类和含量）是否会改变制剂的有效性和稳定 性，产生安全性方面的风险研究。
目的：迁移试验的目的是采用建立的灵敏、专属、可行的方法检
测制剂在有效期内真实的浸出物情况，并据此进行安全性 评估。