微量元素的化学生物学
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– 金属配合物与核酸 – 金属蛋白和金属酶的结构与功能 – 仿生和生物启迪的生物材料 – 贵金属（铂、钌、金等）配合物与癌细胞的作用分子机理 – 稀土的生物效应的细胞化学 – 钒化合物的吸收转运机制、类胰岛素作用和癌症防治作用的机制 – 硒蛋白和无机硒化合物生物效应的两面性 – 生物钙化过程以及细胞参与的病理钙化和脱钙的机制 – 无机纳米药物的细胞药理和毒理
• 基于微量元素内稳态和对细胞信号网络的 调控机制，发现可作用的关键病理环节， 为发现新药理作用和新药提供基础。
• 基于微量元素的细胞代谢机制，构建新的 生物合成体系或人工功能组件
历史概况
• 1930s，必需微量金属提出（铬的必需性） • 1970s，微量元素必需性指标提出 • 1970s，非必需金属与生物大分子相互作用 • 1990s，必需和非必需元素的关系---元素的
包括非金属如硒、砷等）的物种及分布分析
重要进展
• 必需金属伴侣蛋白和离子传递机制 • 细胞和组织金属物种及分布分析
– 幽门螺旋杆菌中的金属离子分布和铋结合蛋白； – 阿尔茨海默病小鼠脑组织和HepG2细胞中的不同金属和非金属物种； – 稀土血浆物种
• 金属物种的体内代谢和转化
– 顺铂的细胞物种分析 – 钒配合物的体内和细胞代谢过程 – 无机纳米粒子的细胞转运过程 – 朱砂的体内和微生物代谢和转化
细胞表面
矿化调控 细胞生长
工作举例
钒的体内和细胞代谢和转运机制
Wang B, Angew Chem Int Ed 2008, 47: 3560
wk.baidu.com
黄美玲等，化学进展，2013,25: 650
二、细胞内微量元素的内稳态调控
• 细胞整体内稳态（global homeostasis）依赖于 必需微量元素的离子和小分子（如Ca2+、NO、 Zn2+、PO43-等）内稳态的维持；
基本思想
• 从“建构”思路研究微量元素的生物效应
– 生物体具备一套完整的微量元素利用的控制体系 – 从“元素和离子的相似性作用规律”从发，利用合成物种/
非必需元素可探测、调控乃至改造生命体系
• 两大基础领域
– 必需微量元素物种如何参与细胞内稳态的调控、如何参与细 胞信号与代谢网络，从而直接或间接地调控细胞与机体的生 理功能；
胞稳态之间的关系 • 硒蛋白的表达调控机制
– SECIS和一系列反式作用因子对TGA编码的调控 – Hg或As对硒内稳态和硒蛋白的合成的影响
• 临床干预实验表明，硒可以通过硒蛋白及其抗氧化作用 在一些重大疾病的预防中发挥作用，包括癌症、心血管 病、神经退行性疾病、病毒传播等。
重要进展
• Cu、Fe、Ni等多种金属运输体系（trafficking）的调 控机制
• 一些重要疾病相关的铜、铁、锌等元素细胞内分布 异常
• 铜、铁、锌等元素内稳态之间的关系 • 稀土与铁代谢的相互作用 • 金属稳态-活性氧-氧化磷酸化-DNA甲基化等多种细
– 非必需微量元素物种如何进行生物代谢？如何干扰或干预生 理功能，如何表现出特定的药理活性或生物毒性？
• 新方法：
– 细胞层次的分子机制 – 确定化学物种（包括离子、大小分子、超分子和纳米聚集体
等）的生物功能 – 功能微量元素物种的理性设计
一、生物介质中微量元素物种的形 成、转化与状态
• 微量元素在生物系统中都会形成多样的化学物种，除离 子、分子和团簇外还包括各种凝聚态。普遍存在微量元 素物种间和状态间不断相互转化，并随其在细胞内各隔 室间的迁移，因环境不同而改变。
微量元素的化学生物学
内容
• 本领域研究的内涵和基本思路
• 本领域主要热点进展
• 生物介质中微量元素物种的形成、转化与状态 • 细胞内微量元素的内稳态调控 • 微量元素在细胞信号网络作用 • 基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和
新药
• 总结和展望
微量元素化学生物学
• 研究微量元素（金属和类金属元素）在细 胞层次的物种和存在状态、转化和分布、 内稳态调控及其对细胞网络的参与和干预， 以探测细胞响应的规律；
• 研究在生物介质中和细胞存在下，考虑生物大分子和生 物配体的参与，含金属或类金属化学物种的形成、转化、 分布对于它们的生物功能和效应具有决定性作用。
• 研究方法：
– 计算机模拟：基于多金属多配体平衡模型理论计算方法。 – 各种分离技术（毛细管电泳、各种柱层析）与ICP-MS等元素
测定技术 – 金属组学（包括金属组学、金属蛋白组学、金属代谢组学等，
• 微量元素的内稳态通过内在调控机制维持动态 平衡；
• 非必需元素则有可能干扰必需元素的内稳态调 控，进一步影响细胞整体内稳态。
• 研究微量元素的内稳态控制机制，以及如何调 控和如何干预细胞内稳态，是研究微量元素的 病理、药理作用的一个基础。
硒的化学生物学
• 类金属和非金属元素构成的转化网络是整体细胞网络 （global cellular network）中不可忽视的部分。
相似性作用规律 • 1970-90，克山病与地方性缺硒的关系 • 2000-，微量元素化学生物学
国内研究的优势
• 我国是率先开展本领域研究的国家之一，在实验研究的基础上 提出一些概念、规律和实验方法，在与健康和环境有关的具体 问题上也取得了重要进展。
• 国内在分子层次的研究成果为细胞层次的研究打下基础：
• 硒因其与硫的相似性，能够形成硒代氨基酸（硒代半胱 氨酸和硒代蛋氨酸）、硒蛋白、硒酶和许多含Se-S键的 化合物，从而以多种方式参与机体生理功能和内稳态的 调控。
• 目前己发现的人硒蛋白已有25种，包括谷胱甘肽过氧化 物酶(GPx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)、脱碘酶(Dio)、硒 蛋白P(SelP) 、硒蛋白R(SelR)等。它们调节各种生理环节， 参与多种疾病的病理过程。
• 生物介质内自发形成的金属基微粒
– 离子簇和纳米微晶的形成、组装和聚集问题以及影响前驱相形成和转化 的物理化学和生物学因素
– 细胞调节的固态相转变和物种转化 – 在生物介质中和细胞作用下难溶无机盐固相形成和溶解过程
工作举例
Cu
AD模型动物脑微量元素变化动态
Fe
Zn
Wang H, et al. Metallomics, 2012, 4:289-
• 基于微量元素内稳态和对细胞信号网络的 调控机制，发现可作用的关键病理环节， 为发现新药理作用和新药提供基础。
• 基于微量元素的细胞代谢机制，构建新的 生物合成体系或人工功能组件
历史概况
• 1930s，必需微量金属提出（铬的必需性） • 1970s，微量元素必需性指标提出 • 1970s，非必需金属与生物大分子相互作用 • 1990s，必需和非必需元素的关系---元素的
包括非金属如硒、砷等）的物种及分布分析
重要进展
• 必需金属伴侣蛋白和离子传递机制 • 细胞和组织金属物种及分布分析
– 幽门螺旋杆菌中的金属离子分布和铋结合蛋白； – 阿尔茨海默病小鼠脑组织和HepG2细胞中的不同金属和非金属物种； – 稀土血浆物种
• 金属物种的体内代谢和转化
– 顺铂的细胞物种分析 – 钒配合物的体内和细胞代谢过程 – 无机纳米粒子的细胞转运过程 – 朱砂的体内和微生物代谢和转化
细胞表面
矿化调控 细胞生长
工作举例
钒的体内和细胞代谢和转运机制
Wang B, Angew Chem Int Ed 2008, 47: 3560
wk.baidu.com
黄美玲等，化学进展，2013,25: 650
二、细胞内微量元素的内稳态调控
• 细胞整体内稳态（global homeostasis）依赖于 必需微量元素的离子和小分子（如Ca2+、NO、 Zn2+、PO43-等）内稳态的维持；
基本思想
• 从“建构”思路研究微量元素的生物效应
– 生物体具备一套完整的微量元素利用的控制体系 – 从“元素和离子的相似性作用规律”从发，利用合成物种/
非必需元素可探测、调控乃至改造生命体系
• 两大基础领域
– 必需微量元素物种如何参与细胞内稳态的调控、如何参与细 胞信号与代谢网络，从而直接或间接地调控细胞与机体的生 理功能；
胞稳态之间的关系 • 硒蛋白的表达调控机制
– SECIS和一系列反式作用因子对TGA编码的调控 – Hg或As对硒内稳态和硒蛋白的合成的影响
• 临床干预实验表明，硒可以通过硒蛋白及其抗氧化作用 在一些重大疾病的预防中发挥作用，包括癌症、心血管 病、神经退行性疾病、病毒传播等。
重要进展
• Cu、Fe、Ni等多种金属运输体系（trafficking）的调 控机制
• 一些重要疾病相关的铜、铁、锌等元素细胞内分布 异常
• 铜、铁、锌等元素内稳态之间的关系 • 稀土与铁代谢的相互作用 • 金属稳态-活性氧-氧化磷酸化-DNA甲基化等多种细
– 非必需微量元素物种如何进行生物代谢？如何干扰或干预生 理功能，如何表现出特定的药理活性或生物毒性？
• 新方法：
– 细胞层次的分子机制 – 确定化学物种（包括离子、大小分子、超分子和纳米聚集体
等）的生物功能 – 功能微量元素物种的理性设计
一、生物介质中微量元素物种的形 成、转化与状态
• 微量元素在生物系统中都会形成多样的化学物种，除离 子、分子和团簇外还包括各种凝聚态。普遍存在微量元 素物种间和状态间不断相互转化，并随其在细胞内各隔 室间的迁移，因环境不同而改变。
微量元素的化学生物学
内容
• 本领域研究的内涵和基本思路
• 本领域主要热点进展
• 生物介质中微量元素物种的形成、转化与状态 • 细胞内微量元素的内稳态调控 • 微量元素在细胞信号网络作用 • 基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和
新药
• 总结和展望
微量元素化学生物学
• 研究微量元素（金属和类金属元素）在细 胞层次的物种和存在状态、转化和分布、 内稳态调控及其对细胞网络的参与和干预， 以探测细胞响应的规律；
• 研究在生物介质中和细胞存在下，考虑生物大分子和生 物配体的参与，含金属或类金属化学物种的形成、转化、 分布对于它们的生物功能和效应具有决定性作用。
• 研究方法：
– 计算机模拟：基于多金属多配体平衡模型理论计算方法。 – 各种分离技术（毛细管电泳、各种柱层析）与ICP-MS等元素
测定技术 – 金属组学（包括金属组学、金属蛋白组学、金属代谢组学等，
• 微量元素的内稳态通过内在调控机制维持动态 平衡；
• 非必需元素则有可能干扰必需元素的内稳态调 控，进一步影响细胞整体内稳态。
• 研究微量元素的内稳态控制机制，以及如何调 控和如何干预细胞内稳态，是研究微量元素的 病理、药理作用的一个基础。
硒的化学生物学
• 类金属和非金属元素构成的转化网络是整体细胞网络 （global cellular network）中不可忽视的部分。
相似性作用规律 • 1970-90，克山病与地方性缺硒的关系 • 2000-，微量元素化学生物学
国内研究的优势
• 我国是率先开展本领域研究的国家之一，在实验研究的基础上 提出一些概念、规律和实验方法，在与健康和环境有关的具体 问题上也取得了重要进展。
• 国内在分子层次的研究成果为细胞层次的研究打下基础：
• 硒因其与硫的相似性，能够形成硒代氨基酸（硒代半胱 氨酸和硒代蛋氨酸）、硒蛋白、硒酶和许多含Se-S键的 化合物，从而以多种方式参与机体生理功能和内稳态的 调控。
• 目前己发现的人硒蛋白已有25种，包括谷胱甘肽过氧化 物酶(GPx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)、脱碘酶(Dio)、硒 蛋白P(SelP) 、硒蛋白R(SelR)等。它们调节各种生理环节， 参与多种疾病的病理过程。
• 生物介质内自发形成的金属基微粒
– 离子簇和纳米微晶的形成、组装和聚集问题以及影响前驱相形成和转化 的物理化学和生物学因素
– 细胞调节的固态相转变和物种转化 – 在生物介质中和细胞作用下难溶无机盐固相形成和溶解过程
工作举例
Cu
AD模型动物脑微量元素变化动态
Fe
Zn
Wang H, et al. Metallomics, 2012, 4:289-