补体与糖尿病血管病变

补体与糖尿病血管病变

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【关键词】糖尿病；补体

糖尿病(DM)血管病变是DM患者致残致死的主要原因，严重影响患者的生存质量，迄今其发病机制尚未完全阐明。补体系统是体内重要的免疫系统，在机体抗感染、免疫调节和免疫监视中发挥重要作用。研究表明〔1～3〕，补体系统参与了DM血管病变的发生和发展。本文就补体与DM血管病变的关系作一综述。

1 补体系统

补体系统由30余种血清和膜蛋白组成，包括补体固有成分、补体受体和补体调节蛋白。补体活化有三条途径：经典途径（由抗原

抗体复合物结合C1q启动）、旁路途径（由病原微生物等提供接触表面，从C3开始激活）和甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径（由MBL结合至细菌启动）。三条途径活化后最终形成膜攻击复合物（MAC）即C5b9。C5b9插入细胞膜，改变胞内渗透压，导致细胞肿胀和溶解。在此过程中释放出的裂解片断，如C3a、C5a具有很强趋化性，与受体结合后引起白细胞的活化；C3b和iC3b具有调理作用，与细菌、免疫复合物或其他异物结合后促进吞噬细胞的识别、转运和吞噬。

补体活化后是一把双刃剑，在保护机体免受病原攻击的同时，对自身组织也有潜在的损伤作用。机体通过表达补体调节蛋白来防止补体的自身损害。补体调节蛋白分为可溶性和膜结合两种形式。可溶性补体调节蛋白有C1抑制因子（C1INH）、C4b结合蛋白（C4bp）、H因子、Ⅰ因子、蛋白S和Sp40。膜结合补体调节蛋白包括补体受体1（CR1;CD35）、膜辅蛋白(MCP;CD46)、衰变加速因子(DAF;CD55)和保护素（CD59）等。

2 补体参与DM大血管病变的证据

DM患者患心血管疾病的危险性比普通人群高出2～4倍，心血管死亡的危险性也高出3倍〔4〕。DM大血管病变主要发生在心、脑和外周大血管，主要表现是动脉粥样硬化（AS）。目前认为，AS是一种慢性炎症〔5〕，自身免疫可能发挥重要作用。

在人AS病变处沉积有补体成分（C1q、C3、C4、C9）、补体活化成分（C3a、C3c、C3d、C5b9）、补体受体（C3aR、C5aR）和补体调节蛋白（蛋白S 、CD55、CR1、CR3、C4bp）。在人AS病变的不同部位、不同时期均有C5b9沉积，沉积的程度与病变的严重程度相关〔6〕。有关补体与AS关系的临床研究多集中在补体成分及补体活化成分。在重度AS病变患者体内C3、C4水平明显升高，且C3、C4水平与AS的发生相关〔7〕。统计分析表明，血清C3水平对心肌

梗死及女性心血管病患者的心血管事件有独立预测作用〔8〕，而血清C4水平则是男性心血管病患者未来发生中风的独立预测因素〔9〕。与正常对照组和DM无并发症组相比，DM合并缺血性心脏病患者血浆C3d水平明显升高〔10〕，提示补体系统活化参与了DM大血管病变的发病过程。在动物实验中，给予补体抑制剂或补体成分基因敲除后，动物AS病变减轻〔11〕，提示补体系统在AS的进展中发挥了重要的作用。但也有相反的报道〔12〕。

3 补体参与DM微血管病变的证据

DM微血管病变主要发生在肾脏、视网膜和神经。目前，有关补体参与DM微血管病变的研究相对较多。组织学研究方面，在DM 增殖性视网膜病变组织中，大量免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgE）、补体成分（C1q）和补体活化成分（C3c、C3d、MAC）沉积，而补体调节蛋白（CD55、CD59）表达下调〔2〕。与对照组相比，DM外周神经病变组织中免疫球蛋白（IgA、IgM）和补体成分（C3、C4）免疫荧光增强，补体活化成分（C3d、C5b9）大量表达〔13〕。补体活化成分MAC和糖化的补体调节蛋白CD59共存于糖尿病肾病(DN)和神经病变组织中〔1〕。

临床研究方面，DM合并微血管病患者循环中补体成分C3、C4水平增高〔14〕，并且其外周血白细胞补体调节蛋白CD55、CD59表达下调〔15〕。与未干预组相比，给予补体抑制剂干预30 w后，OLETF

大鼠肾脏组织中补体C3和免疫球蛋白的荧光强度明显减轻〔16〕。进一步证明补体参与了DM微血管病变的发病过程。

4 可能机制

血管内皮除了具有物理屏障功能之外，它在调节血管舒缩、凝血功能和细胞间的相互作用上具有重要作用。内皮细胞功能紊乱是DM血管病变的初始事件之一。除了血细胞，血管内皮细胞是与血浆补体接触最多的细胞。大量补体激活物的存在和补体调节蛋白的表达下调或功能下降均可引起不适当的补体活化，从而造成血管内皮细胞损伤。

补体活化的经典途径主要由抗原抗体复合物激活。C反应蛋白(CRP)是由肝脏产生的急性期蛋白，它是另一活化补体经典途径的激活剂，能直接与C1q结合激活补体经典途径。研究发现，CRP 常与C5b9共存于人AS病变部位〔17〕，病变处巨噬细胞和平滑肌细胞也表达CRP mRNA〔18〕。提示局部产生的CRP能直接参与AS形成和心血管并发症的发生。在DM患者体内，CRP水平升高〔19〕。但也有研究显示，DM合并视网膜病变患者血清中超敏C反应蛋白(hsCRP)水平下降〔20〕，组织中也未发现C1q和C4沉积〔2〕，提示DM视网膜病变中的补体活化可能是通过替代途径激活的。C5b9与酶修饰的低密度脂蛋白(E LDL)共存于AS病变早期，E LDL能通过替代途径活化补体，CRP与E LDL结合能增强补体活化〔21〕。病变

处胆固醇结晶和细胞碎屑均能活化补体替代途径。在缺氧/再给氧的内皮细胞表面，补体可通过MBL 途径活化〔22〕。

补体调节蛋白表达下调或功能下降也可造成补体不适当的活化。研究表明，在人AS病变处有补体调节蛋白CD55、CD59沉积，但与正常动脉相比，AS病变处补体调节蛋白表达并未上调〔23〕。国内学者研究表明〔15〕，在DM合并微血管病变患者，其外周血白细胞CD55、CD59表达下调。Zhang等〔2〕在DM患者和DM大鼠视网膜病变组织血管中也观察到了类似现象。但此现象不能简单的用补体活化来解释，通常补体活化会引起补体调节蛋白表达上调。

CD55和CD59是糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白，糖基化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D(GPI PLD)能在特定条件下选择性地水解GPI锚定蛋白中的肌醇磷酸酯键,释放锚定蛋白。体外研究发现〔24〕，高浓度葡萄糖能以时间和浓度依赖的方式降低培养的内皮细胞上CD55和CD59表达，而培养液中可溶性CD59浓度增高。给予L型钙通道阻滞剂维拉帕米后该现象能被逆转。提示，高血糖可通过钙依赖的PI PLC活化导致内皮细胞上CD55、CD59脱落。在对大鼠胰岛细胞培养时发现，葡萄糖（16.7 mmol/L）和胰岛素（10-7mol/L）可使细胞GPI PLD活性及其mRNA水平增高2～7倍〔25〕。动物实验也证实，在1型糖尿病(T1DM)小鼠体内，当血糖升高2～5倍时，GPI PLD 的血清活性和肝脏mRNA水平升高2～4倍〔26〕。同时人体内，随着