人工合成的抗菌药物

依诺沙星 （氟啶酸，）
O
F
COOH
O
F
COOH
N CH3N
N C2H5
培氟沙星
（甲氟哌酸，）
N
N
HN
环丙沙星 （环丙氟哌酸，
）
第三代 氟喹诺酮类
环丙沙星 () 依诺沙星 () 培氟沙星 () 诺氟沙星 () 芦氟沙星 () 格帕沙星 () 那氟沙星 ()
氧氟沙星 () 洛美沙星 ()
氟罗沙星 () 托氟沙星 () 司氟沙星 () 曲伐沙星 ()
莫西沙星（) 抗菌活性强 不良反应少 几乎没有光敏反应
第二节 磺胺类抗菌药
一、概 述 历史
在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对 流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治 疗，都因无特效药而感到非常棘手。
该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于 临床的是百浪多息(，1935)。
历史
• 1932年，德国化学家合成了一种名为 “百浪多息”的红色染料，因其中包含 一些具有消毒作用的成分，所以曾被零 星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中 发现，它在试管内却无明显的杀菌作用， 因此没有引起医学界的重视。
第一代 萘啶酸（60年代）
第二代 吡哌酸（70年代）
第三代 氟喹诺酮类
（80年代）
O
F
COOH
第三代
N HN
N C2H5
Байду номын сангаас
诺氟沙星
O COOH
H3C N N C2H5
萘啶酸
N
NN HN
吡哌酸
（）
（）
O COOH
O
F
COOH
N C2H5
N HN
N C2H5
诺氟沙星（氟哌酸，
）
O
F
COOH
NNN
HN
C2H5
膜对药物通透性下降从而影响药物的作用。
细菌耐药机制
高浓下，细菌回旋酶染色体突变 低浓下，膜结构改变，通透性降低
本类药物间有交叉耐药， 与其他抗菌药间无交叉耐药性。
【体内过程】
口服吸收较好，血药浓度较高。吸收迅 速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率 >80%。t 1/2 较长，3.5 ~ 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大
人工合成抗菌药
• 喹诺酮类药物 • 磺胺类药物 • 其他类合成抗菌药
第一节 喹诺酮类抗菌药
• 一、概述 • 简史 • 来源及化学 • 抗菌作用及机制 • 细菌耐药性机制 • 临床应用 • 不良反应 • 二、常用药
O
• 含义：喹诺酮是含有 4-喹诺酮6 5
4
3
• 母核的人工合成抗菌药。
7 8
2
N
1
[作用机制]
2.抑制拓扑异构酶 干扰细菌G(+) 复制
解环连
（-） 喹诺酮类药物
作用机制
氟喹诺酮类通过 抑制回旋酶， 抑制拓扑异构酶， 阻碍复制而抗菌。
【细菌耐药性机制】
• 随着第三代喹诺酮类临床应用的广泛，耐 药菌株逐渐增加，产生耐药性的机制主要 是染色体的基因突变。
• 回旋酶基因的突变，使得该酶发生改变。 • 细菌细胞膜孔道蛋白的改变，使细菌细胞
• 同年，德国生物化学家杜马克在试验过 程中发现，“百浪多息”对于感染溶血 性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后 来，他又用兔、狗进行试验，都获得成 功。这时，他的女儿得了链球菌败血病， 奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用 “百浪多息”，结果女儿得救。
• 1935年合成了第一个磺胺药物（基本结构） • 1937年制出“磺胺吡啶” • 1939年制出“磺胺噻唑” • 1941年制出了“磺胺嘧啶” …… • 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。
常用药物特点：
诺氟沙星 () 血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染
环丙沙星() 应用广 抗菌谱广、活性强 用于耐药菌株感染
氧氟沙星() 高效广谱 用于全身感染
左氧氟沙星() 抗菌活性强 不良反应少
洛美沙星() 和氟罗沙星() 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 光敏反应常见
常用药物特点：
司氟沙星 () 主要对 、 用于耐药菌株感染 光敏反应常见
左氧氟沙星 ()
[构效关系]
5 6
O
4
3
7 8
• 增强抗菌活性 C6-氟
2
N
1
• 扩大抗菌谱 N1-环丙基，C7-哌嗪环
• 提高药物脂溶性 C7-甲基哌嗪环 C8 –
• 光敏反应 C8 –
• 中枢神经系统毒性 C7-取代基、
•
+茶碱
第三代喹诺酮类优点
• 抗菌谱广 • 抗菌活性强 • 较长 • 用药方便 • 与其他常用抗菌药少有交叉耐药 • 价格低廉
• 近年来此类药物发展很快，已经从第
一代产品发展到第三代产品。临床常
用的已有10多种。还有60多种正在开
发研究之中。
目前第三代药物是仅次于头
孢菌素类的抗菌药物，是一类很 有发展前途的新抗菌药。
【简史】
• 第一代 萘啶酸于60年代初用于临床，能抑制 部分G－菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、 血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺 点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染
【抗菌作用】
• 广谱杀菌药 • G（-）菌 • G（+）菌
包括绿脓杆菌，有 强大的杀菌作用
对金葡菌及产 酶金葡菌有效
• 厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原 体
【抗菌作用机制】
• 1.抑制细菌的回旋酶，阻碍其的合成。
• 的负超螺旋状态与的复制有密切关系。
• 的负超螺旋状态的形成依赖回旋酶的作用。
• 在完整的细菌细胞中，回旋酶是由两个亚单位A和两 个亚单位B组成的四聚体。
• 第二代 以吡哌酸为代表，对G－杆菌作用强。 •产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临 •床用于尿路感染和肠道感染。
【简史】
• 第三代 的化学结构特点是在喹诺酮母核 的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基的 衍生物，所以又称氟喹诺酮类。这些基团 的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。
药物发展史：
• 其作用是维持染色体的负超螺旋形式：回旋酶的亚单 位A能切断双链的一侧，使另一侧的链在亚单位B的 作用下，移过切口，随后在亚单位A的作用下切口再 重新连接形成负超螺旋。
[作用机制] 1.与回旋酶A亚基结合 阻碍细
菌 G(-)复制
切断后侧的双连
在前侧封闭切口
正超螺旋
（-）
（-）
喹诺酮类药物
负超螺旋
表 10种新喹诺酮类药代动力学参数
【临床应用】
• 敏感菌感染首选药 • 泌尿生殖道感染 • 呼吸系统感染 • 肠道感染与伤寒
【不良反应】
少且轻微 有胃肠反应、兴奋症状、过敏反应、软 骨损害
【禁忌症】
●
儿童、孕妇和授乳妇女
● 精神病或癫痫病病史者
● 喹诺酮类过敏者
【药物相互作用】
抗酸药、金属离子可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应