21第二十一章 抗心绞痛药

［临床应用］ 1.钙拮抗药对冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛最为 有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛。 2.本类药物对支气管平滑肌不但无收缩作用，且具有 一定程度的扩张作用，故对伴有哮喘和阻塞性肺疾病患 者更为适用。 3.因本类药物能扩张外周血管，故可用于伴有外周血 管痉挛性疾病的心绞痛患者。 4.钙拮抗药对急性心肌梗死能促进侧支循环，缩小梗 死面积。
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［临床应用］
1.对各型心绞痛均有效，用药后能中止发作，也可预 防发作。 2.对急性心肌梗死能减少氧耗量，尚有抗血小板聚集 和黏附作用，使坏死的心肌得以存活或使梗死面积缩小。 3.由于硝酸甘油可以降低心脏前、后负荷，因此也可 用于心力衰竭的治疗。 4.扩张肺血管，改善肺通气，用于急性呼吸衰竭及肺 动脉高压的患者。 5.特点：本类药物与β受体阻断药比较，无加重心力 衰竭和诱发哮喘的危险；与钙通道阻滞药比较，无心脏 抑制作用。
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三、钙拮抗药 钙拮抗药作用广泛，常用于抗心绞痛的有硝苯地平（心 痛定），维拉帕米(异搏定)，地尔硫卓（硫氮卓酮），哌 克昔林（双环己哌啶），普尼拉明(心可定)及苄普地尔等。
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［抗心绞痛作用及机制］ 钙拮抗药通过阻断电压依赖性钙通道，降低Ca2+内流而 产生作用。 1.降低心肌氧耗量 多数钙拮抗药能使心肌收缩性下 降，心率减慢，血管平滑肌松弛，减轻心脏负荷，从而降 低心肌氧耗量。 2.扩张冠状血管 本类药物可以扩张冠状动脉大的输送 血管和小的阻力血管，增加侧支循环，从而改善缺血区的 供血供氧。 3.保护缺血心肌细胞 心肌缺血时，细胞内Ca2+超负 荷，线粒体内过多的Ca2+可妨碍ATP的产生，导致细胞死 亡。钙拮抗药由于能减少细胞内Ca2+，因而对缺血心肌有 保护作用。 4.抑制血小板聚集 不稳定型心绞痛与血小板黏附和聚 集、冠脉血流减少有关。钙拮抗药可以降低血小板内Ca2+ 28 浓度，抑制血小板聚集。
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［不良反应］
多数不良反应是其血管扩张作用所继发（如短时的面颊部皮肤发 红），而搏动性头痛则是脑膜血管扩张所引起，大剂量可出现直立 性低血压及晕厥，眼内血管扩张则可升高眼内压。 剂量过大可使血压过度下降，使冠状动脉灌注压过低，并可反射 性兴奋交感神经，增加心率，加强心肌收缩性而使氧耗量增加而加 重心绞痛发作。 超剂量时还会引起高铁血红蛋白血症。
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3.增加心内膜供血，改善左室顺应性 硝酸甘油能降低左心室舒张末压，扩张心外膜血管及侧 支血管，使血液易从心外膜区域向心内膜下缺血区流动， 从而增加缺血区的血流量。
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4.保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤 ⑴硝酸甘油释放NO，促进内源性PGI2、降钙素基因相关 肽(CGRP)等物质的生成与释放，这些物质对心肌细胞均具 有直接保护作用。 ⑵硝酸甘油还能增强人及动物缺血心肌的电稳定性，提 高室颤阈，消除折返，改善房室传导等，减少心肌缺血的 合并症。 5.硝酸酯类本身以及释放出的NO还能抑制血小板聚集和 黏附，具有抗血栓形成的作用，有利于由冠状动脉粥样硬 化所引起心绞痛的治疗。
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（一）硝苯地平 1.本药以扩血管作用为主，对心肌的抑制作用弱，主要 用于变异性心绞痛，对伴有高血压的患者尤为适用； 2.对房室传导无影响，因而对伴有房室传导阻滞的患者 较安全； 3.对不稳定型心绞痛的治疗有一定的局限性，因其有能 引起心率加快而增加心肌缺血的危险。
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四、心绞痛的联合用药 治疗心绞痛时单一用药常常疗效不佳，而联合用药可 提高疗效，并抵消不良反应。因此，联合用药是心绞痛治 疗的重要措施，如下联合用药的方案可供参考。 （一）β受体阻断药和硝酸酯类合用 应选用作用时间相近的药物，通常以普萘洛尔和硝酸 异山梨酯合用。两药能协同降低氧耗量，同时β受体阻断 药可取消硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力 加强，而硝酸酯类可缩小β受体阻断药所致的心室容积增 大和射血时间延长。两药合用可互相取长补短，合用时用 量减少，不良反应也减少（表21 -1）。但由于两类药都 降压，如血压下降过多，使冠状动脉血流量减少，对心绞 痛不利。
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第三节
常用抗心绞痛药物
一、硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸酯类药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯，其中硝酸甘 油最常用，硝酸异山梨酯属长效硝酸酯类。 本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高。
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（一）硝酸甘油 ［药理作用］基本作用是松弛平滑肌，以松弛血管平滑 肌的作用最为明显。 1.对血管的作用 ⑴能扩张全身静脉和动脉，但扩张毛细血管后静脉（容 量血管）远较扩张小动脉的作用为强。对较大的冠状动脉 也有明显扩张作用，对毛细血管括约肌则作用较弱。 ⑵对血管作用的总结果是：血液储积于静脉及下肢血 管，使静脉回心血量减少，降低前负荷、心室充盈度与室 壁张力。 ⑶治疗量的硝酸甘油使动脉收缩压约降10～15mmHg，舒 张压不变，后负荷略降。它也能扩张头、面、颈、皮肤血 管及肺血管。
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普萘洛尔 ［药理作用］ 1.降低心肌氧耗量 普萘洛尔等β受体阻断药则能阻断心脏β受体，降低 心率和心肌收缩力，明显减少心肌氧耗量。临床观察表 明，用普萘洛尔后，对心率减慢和收缩性减弱较明显的 患者，所获疗效最好。
22Leabharlann 2.改善缺血区的供血 ⑴本类药物能扩张冠脉血管，促使血液向缺血区已扩 张的血管流动，从而增加缺血区的供血。 ⑵β受体阻断药能减慢心率，使舒张期延长，从而使 冠脉的灌流时间延长，有利于血液从心外膜血管流向易 缺血的心内膜区。 ⑶也可增加缺血区侧支循环，增加缺血区灌注量。
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3.改善心肌代谢 本类药物因拮抗β受体，可抑制脂 肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸的含量；改善心肌缺 血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少氧耗。 4.促进氧合血红蛋白的解离，增加全身组织（包括心 肌）的供氧。
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［临床应用］ 1.治疗稳定型及不稳定型心绞痛，可减少发作次数，对 兼患高血压或心律失常者更为适用。 2.对心肌梗死也有效，能缩小梗死范围。 ［不良反应及禁忌证］ 1.普萘洛尔有效剂量的个体差异较大，一般宜从小剂量 开始，以后每隔数日增加。 2.久用停药时应逐渐减量，突然停药会加剧心绞痛的发 作，引起心肌梗死或突然死亡。 3.对心功能不全、心动过缓、支气管哮喘或有哮喘既往 史者不宜应用。长期应用后对血脂也有不良影响，禁用于 血脂异常的患者。
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2.对心脏的作用 ⑴对正常人及无心力衰竭的冠心病患者，却使每搏量 及心排出量减少，心率不变或轻度加快；剂量加大，可 致降压而反射性加快心率。 ⑵心绞痛患者舌下含用硝酸甘油数分钟后，心脏负荷 迅速减轻，表现为心室舒张末压下降，心室内径减小， 外周血管阻力下降，使左心室功能改善，心肌氧耗量明 显减少。
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［扩张血管的作用机制］ 硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝酸酯受体结合，并被硝 酸酯受体的巯基还原成NO或- SNO(亚硝巯基)，释出的 NO扩张血管，还能抑制血小板聚集和黏附，发挥对冠心 病心绞痛的治疗作用。
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［体内过程］ ⑴硝酸甘油舌下含服易经口腔黏膜迅速吸收，生物利 用度为80%，2～5 min出现作用，3～10 min作用达峰 值，维持20～30 min，血浆tl/2约为3min。 ⑵表观分布容积为0.35 L/kg， ⑶在肝经有机硝酸酯还原酶脱硝酸而形成二硝酸或单 硝酸盐而失效，最后与葡糖醛酸结合，从尿排出。 此外，尚有硝酸甘油贴剂(含5～10 mg)，用时贴在胸 前或上臂皮肤，经皮肤缓慢吸收而达到治疗效果，宜夜 间贴用，贴皮肤的时间不超过8h。
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第二节 心绞痛的临床类型及抗心绞痛药物的分类
二、抗心绞痛药物的作用方式与分类 （一）药物作用方式 ①通过扩张血管、减慢心率和降低左室舒张末期容积而 减少心肌氧耗量； ②通过扩张冠脉、促进侧支循环和促进血液重新分布等 增加心肌氧的供给； ③通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。
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（二）药物分类 临床上常用于治疗心绞痛的药物主要有三类： ①硝酸酯类及亚硝酸酯类，其中硝酸甘油疗效确切，已 有一个世纪的历史仍不衰减。 ②β受体阻断药，如普萘洛尔，为20世纪60～70年代治 疗心绞痛的进展。 ③钙通道阻滞药，如硝苯地平，为20世纪80年代治疗心 绞痛而开辟的新途径。 这三类药均可降低心肌氧耗量，其中硝酸酯类及钙通道 阻滞药能解除冠脉痉挛而增加心肌的供氧。
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［抗心绞痛作用的机制］ 1.降低心肌氧耗量 使容量血管扩张而降低前负荷，心室舒张末压及容量也 降低。在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降 低室壁张力及氧耗。 2.扩张冠状动脉 当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的 阻力血管已因缺氧而处于扩张状态，而非缺血区阻力比缺 血区为大，用药后将迫使血液从输送血管经侧支血管流向 缺血区，而改善缺血区的血流供应。
［耐受性］
连续用药2～3周后可出现耐受性，停药1～2周后耐受性可消失。 为克服耐受性的发生，可采取下列措施：每天不用药的间歇期必须 在8h以上；补充含巯基的药物，如加用卡托普利、甲硫氨酸等，可 能减少耐受性的发生。
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二、β肾上腺素受体阻断药 β肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛 尔）及选择性β1受体阻断药（阿替洛尔、美托洛尔、醋 丁洛尔）均可用于心绞痛，能使多数患者心绞痛发作次数 减少，硝酸甘油用量减少，并增加运动耐量，改善缺血性 心电图的变化。
第二十一章 抗心绞痛药
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心绞痛 冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见 症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、 暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。 发作典型的特点 阵发性的前胸紧缩或压榨性疼痛，主要位于胸 骨后方，可放射至心前区与左上肢。
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临床分类 –稳定型（劳累性）心绞痛 多在体力活动时发生，诱因是劳累或情绪激动。 特点是阵发性的前胸压榨性窒息样感觉，无心肌坏 死，是冠脉供血不足的结果。 –不稳定型心绞痛 包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，与冠状 动脉粥样硬化斑块改变、冠状动脉血管张力增高和 血小板聚集与血栓形成有关。 –变异型心绞痛 由冠状动脉痉挛引起，常在夜间或休息时发生。