最新羟甲基戊二酸辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂的药代动力学【精品】幻灯片课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
激素轻度↑
• 4位患者产生促甲状 0 腺激素>正常范围
甲状腺素单独 甲状腺素+钙
Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.
利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品 名Xanax）-时间依赖性相互作用-
• 8位健康受试者单独使用 1mg阿普唑仑，及与利托 那韦（48小时内4剂）一 同使用
• 发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除 • 药物的使用顺序是重要的
Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.
碳酸钙抑制甲状腺素的吸收
• 使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生 甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素 升高
• 病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂） 一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激 素一同使用
Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51
苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体 而非慢代谢型个体中的代谢
• 9位快代谢型（EM）
受试者和6位慢代谢型 120 （PM）受试者给予万 拉法新18.75mg同时 100
使用或不使用苯海拉
80
明50mg（每人一日两 次、使用4剂）
Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.
华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素
• 长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺 功能低下，并开始使用左旋甲状腺素 150mcg/日
• 1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶 原凝血时间延长）病史
人类CYP450同功酶的基因变异
• 在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异 的等位基因
– CYP1A2 = 7个等位基因 – CYP2C = 14个等位基因 – CYP2D6 = 70个等位基因 – CYP3A4 = 4个等位基因
• 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功 能未知
MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887
• 利托那韦↑ 阿普唑仑半 衰期、曲线下面积 （AUC）、镇静作用
• 之前对于长期利托那韦的 研究发现其↓ 阿普唑仑 的药效
阿普唑仑曲线下面积（AUC）
600
400
200
0
阿普唑仑单独 阿普唑仑+利托那韦
Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.
根据Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改
单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰
• 18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使 用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用
• 西酞普兰药代动力学没有改变 • 西酞普兰被几种CYP450同功酶（3A4，
2C19，2D6）代谢
CYP2D6代谢途径对 辛伐他汀安全性的影响
100 75 50 25 0
N = 88
80%
46% 17%
野生型/ 野生型/ 突变型/ 野生型 突变型 突变型
• CYP2D6途径具有多 态性
– 无有功能的酶
• 5-10%高加索人 • 1-2%wk.baidu.com裔美国人
• 抑制剂包括
– 奎尼丁 – 氟西汀/帕罗西汀 – 乙胺磺呋酮 – 苯海拉明 – 利托那韦 – 特比萘芬
无不良 药物反应
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
影响药物相互作用结果的因素
病人因素
遗传
药物使用
剂量
疾病 饮食/营养 环境
药物 相互作用 的临床结果
持续时间 使用次数 使用频率
吸烟
用药途径
饮酒
高度可变性 剂型
硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性
1000
洛伐他汀曲线下面积（AUC）
800
600
400
200
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.
药物相互反应错误
A+B 开具处方者的知识
计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 药物使用 患者教育 监控
无不良 药物反应
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
CYP450系列药物代谢同功酶的 人种差异
同功酶
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6
人种差异
在1-5%的高加索人、<2%的非裔 美国人或韩国人中活性弱
缺乏：~20%的亚洲人和2-5%的 高加索人
缺乏：~8%的高加索人、1-3%的 非裔美国人、~1%的亚洲人
Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.
60
• 苯海拉明降低万拉法
40
新在EM中的口腔清除， 20
但这一效应在PM中不 0
表现
万拉法新清除
EM
PM
万拉法新单独 万拉法新+苯海拉明
Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.
药物相互反应错误
A+B 开具处方者的知识
计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控
• 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促 甲状腺激素恢复正常
Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.
碳酸钙抑制甲状腺素的吸收
• 20位长期使用甲状 腺素的甲状腺功能 低下患者
血清促甲状腺激素
3
• 碳酸钙与甲状腺素 同时使给予3个月 2
• 血清甲状腺素轻度 ↓，血清促甲状腺 1
羟甲基戊二酸辅酶A(HMGCoA) 还原酶抑制剂的药代动力学 【精品】
红霉素+洛伐他汀→多器官毒性
• 73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予 6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性 细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）
• 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食 欲减退，恶心，呕吐
Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.
• 4位患者产生促甲状 0 腺激素>正常范围
甲状腺素单独 甲状腺素+钙
Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.
利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品 名Xanax）-时间依赖性相互作用-
• 8位健康受试者单独使用 1mg阿普唑仑，及与利托 那韦（48小时内4剂）一 同使用
• 发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除 • 药物的使用顺序是重要的
Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.
碳酸钙抑制甲状腺素的吸收
• 使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生 甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素 升高
• 病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂） 一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激 素一同使用
Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51
苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体 而非慢代谢型个体中的代谢
• 9位快代谢型（EM）
受试者和6位慢代谢型 120 （PM）受试者给予万 拉法新18.75mg同时 100
使用或不使用苯海拉
80
明50mg（每人一日两 次、使用4剂）
Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.
华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素
• 长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺 功能低下，并开始使用左旋甲状腺素 150mcg/日
• 1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶 原凝血时间延长）病史
人类CYP450同功酶的基因变异
• 在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异 的等位基因
– CYP1A2 = 7个等位基因 – CYP2C = 14个等位基因 – CYP2D6 = 70个等位基因 – CYP3A4 = 4个等位基因
• 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功 能未知
MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887
• 利托那韦↑ 阿普唑仑半 衰期、曲线下面积 （AUC）、镇静作用
• 之前对于长期利托那韦的 研究发现其↓ 阿普唑仑 的药效
阿普唑仑曲线下面积（AUC）
600
400
200
0
阿普唑仑单独 阿普唑仑+利托那韦
Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.
根据Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改
单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰
• 18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使 用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用
• 西酞普兰药代动力学没有改变 • 西酞普兰被几种CYP450同功酶（3A4，
2C19，2D6）代谢
CYP2D6代谢途径对 辛伐他汀安全性的影响
100 75 50 25 0
N = 88
80%
46% 17%
野生型/ 野生型/ 突变型/ 野生型 突变型 突变型
• CYP2D6途径具有多 态性
– 无有功能的酶
• 5-10%高加索人 • 1-2%wk.baidu.com裔美国人
• 抑制剂包括
– 奎尼丁 – 氟西汀/帕罗西汀 – 乙胺磺呋酮 – 苯海拉明 – 利托那韦 – 特比萘芬
无不良 药物反应
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
影响药物相互作用结果的因素
病人因素
遗传
药物使用
剂量
疾病 饮食/营养 环境
药物 相互作用 的临床结果
持续时间 使用次数 使用频率
吸烟
用药途径
饮酒
高度可变性 剂型
硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性
1000
洛伐他汀曲线下面积（AUC）
800
600
400
200
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.
药物相互反应错误
A+B 开具处方者的知识
计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 药物使用 患者教育 监控
无不良 药物反应
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
CYP450系列药物代谢同功酶的 人种差异
同功酶
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6
人种差异
在1-5%的高加索人、<2%的非裔 美国人或韩国人中活性弱
缺乏：~20%的亚洲人和2-5%的 高加索人
缺乏：~8%的高加索人、1-3%的 非裔美国人、~1%的亚洲人
Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.
60
• 苯海拉明降低万拉法
40
新在EM中的口腔清除， 20
但这一效应在PM中不 0
表现
万拉法新清除
EM
PM
万拉法新单独 万拉法新+苯海拉明
Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.
药物相互反应错误
A+B 开具处方者的知识
计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控
• 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促 甲状腺激素恢复正常
Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.
碳酸钙抑制甲状腺素的吸收
• 20位长期使用甲状 腺素的甲状腺功能 低下患者
血清促甲状腺激素
3
• 碳酸钙与甲状腺素 同时使给予3个月 2
• 血清甲状腺素轻度 ↓，血清促甲状腺 1
羟甲基戊二酸辅酶A(HMGCoA) 还原酶抑制剂的药代动力学 【精品】
红霉素+洛伐他汀→多器官毒性
• 73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予 6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性 细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）
• 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食 欲减退，恶心，呕吐
Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.