4干细胞增殖分化调控

• (1) 通过与受体结合激活JAK-STAT信号通 路参与维持干细胞的未分化状态和自我更 新.
• LIF+受体结合——二聚化，通过JAK激 酶介导STST-3发生酪氨酸磷酸化。
•
• JAK-STAT信号途径
1、 配体与受体结合 导致受体二聚化；
2、 二聚化受体激活 JAK；
3、 JAK将STAT磷 酸化；
RAS信号途径 配体→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）
→MAPKK →MAPK→进入细胞核→转录因子→基因表达。
• 人胚胎干细胞(hESCs)全能性的维持不依赖于LIFSTAT3 信号通路
• BMP 信号通路在mESCs 和hESCs 的作用也截然不
• 整合素(integrin)介导的细胞黏附是普遍存在 的壁龛锚定干细胞的机制:干细胞表面的整合素可 以介导干细胞与ECM 之间的黏附，从而使干细胞 定居于壁龛中.参与信号转导。
• 干细胞的“归巢”: HSCs在细胞因子 的趋化作用下最终进入宿主骨髓的HSCs 壁龛中
• 干细胞壁龛还为干细胞提供了一个控制 增殖、抑制分化的微环境.
4、 STAT形成二聚体， 暴露出入核信号；
5、 STAT进入核内， 调节基因表达。
• (2) Erk-MAPK 途径 • 在接头分子SHP2和Gab1参与下激活Ras-
Erk丝裂原活化蛋白激酶级联反应。
受体酪氨酸激酶（RPTK）结合信 号分子，形成二聚体，并发生自磷酸 化而活化，
活化的RPTK激活RAS， 由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸 化级联反应 Ras蛋白与Raf(MAPKKK)的N端 结构域结合并使其激活，Raf是丝氨 酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又 称MAPKKK） 活化的Raf结合并磷酸化另一种蛋 白激酶MAPKK，使其活化，依次使 MAPK激活。 活化的MAPK进入细胞核，可使许 多转录因子活化，促进c-fos，c-jun 的表达。
干细胞发育过程中增殖分化调控
干细胞的重大生命活动：
细胞生长 细胞代谢 细胞增殖 细胞分化 细胞通讯 细胞衰老 细胞死亡
……
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基因表达调控
环境因素
细胞类型形成
组织器官形成
个体发育
干细胞的命运
分化、衰老
癌 变
细胞 增殖 自我 更新
G0期
死亡(细胞
凋亡)
干细胞的调控
• 干细胞的调控是指在适当的条件下，对 干细胞的增殖和分化进行调控，使之向 指定的方向发展。
(一) 内源性调控
• 干细胞自身有许多调控因子可对外界信号发生反应从而 调节其增殖和分化
• 细胞内蛋白： • 如细胞周期中的蛋白、激酶等调控细胞的增殖、分化。
2.转录因子
• 在胚胎干细胞中转录因子 Sox2 、 Oct4和Nanog,也许还有其它尚未发现 的蛋白因子,组成一个“委员会”,直接 指挥着胚胎的早期生长发育
• 壁龛信号的变化可引起干细胞命运的改变。
• （1）通过分泌因子,控制干细胞增殖或分化 • （2）膜蛋白介导的干细胞调控作用 • 有些信号是通过细胞-细胞的直接接触起作用的。
三、ES 细胞保持增殖, 不分化的信号通路 • ①白血病抑制因子( LIF) /STAT3 途径; • ②骨形成蛋白(BMP) 途径; • ③ Wnt 途径
• OCT4、SOX2 和NANOG这三个 转录因子对ES 细胞基因转录具有 关键性的调控作用，维持胚胎干细 胞的多能性。
外源性调控
• 干细胞的分化可受到其周围组织及细胞 外基质等外源性因素的影响,
• 特别是干细胞壁龛，即存在于器官或 组织中的可以维持干细胞的自我更新及避 免分化的微环境，包括壁龛细胞、细胞外 基质和来源于壁龛细胞的可溶性因子.
• 1. LIF /STAT3 途径
• LIF属于IL-6 家族的细胞因子, 在体外,白血病 抑制因子(L IF)可通过激活STAT3信号转导 来维持小鼠ES细胞的未分化状态。
•
LIF 的受体包括LIF 特定的受体亚单位LIFRβ
和IL-6 细胞因子家族共有的信号转导子gp130。
• LIF 和LIFR- gp130 信号复合物结合后至少激活 了三条胞内下游途径:
• 干细胞特征的维持与干细胞所处的壁龛微 环境有密切关系。干细胞壁龛可通过与干 细胞之间的直接和(或)间接作用，发挥多重 生物学功效.
• 1 锚定干细胞并调控其处于G0 期 • 干细胞寄居在组织或器官特定的壁龛中，这与干
细胞和壁龛成分之间表达的黏附分子有关。
• 钙粘蛋白(cadherin):骨髓造血微环境中， HSCs能定居于以成骨细胞为主的壁龛中就与Ncadherin有关
• (1) Jak-STAT 途径;
• (2) Erk-MAPK 途径；
• (3) c-yes 途径。
LIF/gp130 通路在小鼠ES 细胞多潜能性维持中的作用
LIF 诱导JAK/STAT3, Ras/Raf/MAPK/ERK1/2, ERK5/RSK/CREB 和cYes 等多条信号 通路. LIF/JAK/STAT3 通路通过抑制分化维持小鼠ES细胞的多潜能性. LIF/gp130 或磷 酸化的JAKs 激活的Ras/Raf/MAPK/ERK1/2 通路促进小鼠ES 细胞分化. ERK5/RSK/CREB 和cYes 信号通路都促进小鼠ES 细胞的存活和多潜能性的维持, 但详 细的机制还不清楚. “?”代表通路中的未知因子
• 2 维持干细胞的自我更新和分化间的平衡 • 干细胞功能是双重的，既要维持干细胞的
自我更新，同时也存在细胞的分化。
• 3 调控干细胞命运
• 干细胞壁龛为干细胞提供一个保护性微环 境，不受外部诱导分化因素的影响而维持 干细胞未分化状态。
• 壁龛成分——壁龛细胞、细胞外基质和来 源于壁龛细胞的可溶性因子可以通过与干 细胞发生直接或间接的作用，从而调控干 细胞。
• 内源性调控 • 外源性调控
• 内源性和外源性等多种因子组成的 复杂网络共同作用,决定了干细胞 的命运。
干细胞的发育之路
• 未分化的干细胞要经历一个分化为机体 各种组织结构和细胞类型的历程。
• 研究的目的是竭力想弄明白干细胞在内 外环境因素的调节下如何沿着这个通路前 进,变成特殊的组织类型的。