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表观遗传学和人类疾病

【摘要】表观遗传改变对于生物体各种细胞类型的发育与分化具有关键性的

作用目前表观遗传学的研究热点是在发育和疾病发生过程中，基因表达相关的染色质和染色体结构对表观遗传学机制的影响，并且对表观遗传学进行更深入的定义。但是表观遗传状态会受到环境的影响或衰老的干扰，并且癌症和其它疾病发生过程中表观遗传的变化也需要更深入的研究。

【关键词】表观遗传学遗传印迹 DNA甲基化组蛋白修饰

正文：在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它们

虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过对基因DNA和组蛋白的化学修饰，RNA 干扰，蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期遗传给后代，这就是表观遗传学。表观遗传疾病也表现出遗传印迹，例如孕期母体的食谱以及其他作用于孕期子宫的因素能影响到子代成年或疾病。由于DNA甲基化在长时间中的错误不断积累，受到表观遗传机制影响的疾病会随着衰老而发生患病人数增加的现象。在真核细胞的正常发育中，DNA甲基化谱和染色质状态的确定和时空变化受着精细的调控。同时，组蛋白的修饰和染色质高级结构的监控机制之间有着密切联系，由此调控有关基因的表达。

1 染色质的结构

染色质是间期细胞核内能被碱性染料染色的物质，是遗传物质存在形式。染色质的基本化学成分为脱氧核糖核酸核蛋白，它是由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的复合物。其中DNA与组蛋白的重量比例约为1：1，非组蛋白和RNA的比例变化较大。核小体是染色质包装的基本单位。在间期核中，染色质以两种状态存在，有的伸展开呈透明状态，称为常染色质，另一种卷曲凝缩，称为异染色质。染色质是一种动态结构，其形态随细胞周期之不同而发生变化，进入有丝分裂时，染色质高度螺旋、折叠形成凝集的染色体。

2 染色质和染色体

染色质和染色体的主要成分是DNA和蛋白质，它们之间的不同不过是同一物质在细胞有丝分裂间期和分裂期的不同形态表现而已。染色质出现于间期，在光镜下呈颗粒状，不均匀地分布于细胞核中，比较集中于核膜的内表面。染色体出现于分裂期中，呈较粗的柱状和杆状等不同形状，并有基本恒定的数目(因生物的种属不同而异)。例如人体细胞有染色体23对，共计46条。染色体是由染色质浓集而成的，内部为紧密状态，呈高度螺旋卷曲的结构。根据染色体组成成分的分析，可知它在细胞分裂间期仍然存在而不是消失，只不过这时它的结构呈稀疏和分散状态。有的部分非常稀疏，因而在光镜下看不到有的部分螺旋盘绕得比较紧密，因而在适当染色后呈颗粒状，这就是染色质。

3 DNA甲基化

DNA甲基化便是其中一个为人所熟知的基因外遗传信号，即使用一个甲基基团对构成遗传密码的四个化学碱基之一的胞嘧啶进行修饰，主要发生于CpG岛区域，

这是在基因的末端存在一些富含双核苷酸“cG”的区域。在人类基因组内，存在有近5万个CpG岛；在大多数染色体上，平均每100万碱基含有5～15个cpG岛，这些cpG岛不仅是基因的一种标志，而且还参与基因表达的调控和影响染色质的结构。DNA甲基化却往往与基因表达的沉默相关，而处于活跃表达中的基因则通常处在非甲基化状态。染色质DNA的甲基化是表观遗传信息的主要形式，这样就存在巨大的DNA甲基化可能的组合，可贮存大量的信息。研究表明，一个细胞的甲基化形式大致代表了该细胞表达特征的遗传印迹。

4 组蛋白氨基端修饰

此外，染色质另一组分组蛋白的氨基端发生多重组合修饰，可调控其本身进入DNA的通道，不同的组蛋白氨基端修饰，对染色体结合蛋白产生协同或拮抗作用，从而调控染色质转录活动或沉寂状态的动力学转换。组蛋白氨基端修饰的组合方式构成“组蛋白密码”，这些信息表达和传递的交叉组合和相互调节，极大地扩大遗传密码的信息贮存。组蛋白修饰的方式可以作为基因表达的表观遗传调节的第二层次来影响染色质结构和重塑。组蛋白尾部的乙酰化和去乙酰化各自是由组蛋白乙酰化转移酶和去乙酰化酶催化的。组蛋白乙酰化转移酶可增加几种转录因子的活方，包括细胞核荷尔蒙受体，通过诱导组蛋白乙酰化使得启动子可以接近转录调控机制。

组蛋白乙酰化和去乙酰化是染色质修饰过程，对于转录调节具有重要作用。染色质转录活化区域组蛋白显示出高度乙酰化状态，而去乙酰化反应通常与转录沉默相关。许多乙酰化和去乙酰化酶在开始的时候被认为是共转录活化因子或者抑制子。因此组蛋白乙酰化和去乙酰化间的正常的平衡对于正常的细胞生长至关重要。但是，很多被称为组蛋白密码的组蛋白修饰的不同组合，其意义至今仍没有完全破解。

5 表观遗传学调控的机理

表观遗传学调控主要涉及DNA甲基化，组蛋白的修饰，染色质高级结构的重建等，以及这些机制之间的密切联系，依此实现有时间与空间特色的基因表达调控。高等真核细胞的正常发育取决于表现遗传学调控机制的准确无误的运行，该机制的失误可引起对包括肿瘤和神经退行性病变在内的多种疾病。在整个基因组中的基因表达由所有上述那些机制共同调节，同时还与其他一些罕见的现象相关，其中包括雌性哺乳动物中发生的X染色体上一个拷贝的关闭及亲本印记现象，即某个基因的活性依赖于其遗传自父亲还是母亲。

6 结语

以上种种可以表明，“表观遗传修饰"也是细胞癌变的一个重要原因。通过查阅相关资料我了解到肿瘤细胞通常有两种现象存在：一方面整个基因组甲基化程度很低，而另一方面某些抑癌基因又被错误地甲基化。根据研究者推测在细胞分裂过程中染色体甲基化程度越低，越容易发生功能异常，因此这可能是向癌变迈进的第一步。最后我希望通过人类对表观遗传现象的深入研究，能够早日找到治愈癌症的方法。