有机合成第5讲上
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磺酸酯、溴化物都是常用的反应物；氯化物通常反应 较慢除非是苄基氯和烯丙基氯。
杂环化合物也可防止重排。
3. 2 饱和碳原子上的取代反应
3.2.1 氰基作为亲核试剂
在亲核试剂中碳的亲核试剂除负碳离子外还有氰基。
用氰基取代卤烃或磺酸酯是制备腈或羧酸经典的方法。通 常是将卤代烃与氰化物在醇-水溶液中共热形成：
醇与卤化磷的反应，首先生成亚磷酸酯。亚磷酸酯经 质子化、阿尔布卓夫重排得磷酸酯，其中烃基依次被 溴离子从背面进攻生成溴代烃。反应的动力是碳氧键 裂解形成强的磷氧键。
在卤化反应中有价值的转化方法之一是使醇生成烷氧基磷鎓 盐，后者对亲核试剂相当活泼，其原因也是形成强的磷氧键。 膦类化合物与亲电试剂反应则形成磷鎓盐，磷鎓盐与醇反应 生成烷氧基磷鎓盐。
CH2Cl
NaCN H2O / C2H5OH Reflux 4 h
CH2CN
ClCH2CH2CH2Br
KCN
H2O / C2H5OH Reflux 1.5 h
ClCH2CH2CH2CN
NaCN CH3CH2CH2CH2Cl DMSO
CH3CH2CH2CH2CN
卤离子在醇溶剂中 I- > Br- > Cl- ，活性区别十分明显。
使用碘化物与羧酸盐反应时，丙酮是一个良好溶剂。 这种方法很适合于制备位阻较大的酯，直接酸催化酯化法 不太适用。
当酸化时需要改变醇的构型，可用活化羟基以羧酸盐 取代。活化方法可用Mitsunobu试剂，这样所得的酯与原 来醇构型相反。与此相似，磺酸酯也可以用同样的途径获 得。Mitsunobu试剂由醇、偶氮二羧酸酯与三苯基膦共存时 形成。
第三章
亲核置换反应
亲核置换反应
被亲核试剂进攻的碳原子上必须有良好的离去基团。 我们所熟悉的离去基如卤代烃中的卤原子、磺酸酯中的磺 酸根，它们最为常用。
3.1 烃基化试剂的形成
3.1.1 磺酸酯的形成
磺酸酯是由磺酰氯和醇在吡啶或三乙胺作用下形成的。 磺酸酯中常使用的有对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯；三氟甲磺 酸酯尤为活泼，它可由三氟甲磺酸酐与醇在吡啶中反应得 到。
1) HO-
一般来说由卤代烃制醇不太常见，只有用氯苄水解成 苄醇在合成上是常用的反应之一。
2) RO-
烃基化试剂被烷氧离子进攻可合成醚。例如酚在弱碱 如碳酸钠、碳酸钾存在下与碘甲烷、甲基磺酸酯或硫酸二 甲酯反应生成苯甲醚。
3) RCO2-
羧酸盐不是强有力的亲核试剂，因此需在极性非质子 溶剂中进行或用冠醚催化。
CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2OH
n-C5H11-I + NaN3
H2O, 84 %
n-C5H11-N3
由醇、偶氮二羧酸酯与三苯基膦共存时形成烷氧基三
苯基膦鎓盐被叠氮离子进攻也可形成叠氮化物，这个反应 称为Mitsunobu反应。
3.2.3 氧亲核试剂
氧亲核试剂有羟基、烷氧基、羧酸根负离子等基团， 它们分别用以形成醇、醚及酯。
• 对酸敏感的醇
三苯基膦与溴按1：1的比例与醇反应时，醇可转化为 溴化物。反应首先形成五价产物，继而转化为烷氧基磷鎓 盐中间体。溴离子进行亲核进攻生成卤代烃和三苯基氧膦。 由于在烷氧基磷鎓盐形成时烷氧键并不断裂，溴离子从背 面进攻导致手性醇构型的转换。
• 烯丙醇
烯丙醇在转化为卤代烃时，往往会导致重排反应，其 中有比较适用的方法即首先将其转化为磺酸酯，随后由卤 离子亲核取代形成卤代烃。
重氮甲烷
烷基三氮杂苯和羧酸中质子结合后形成的活泼烃试剂外，硫、磷亲核试剂也常用于合成的置 换中。在硫化物中如硫醇的盐是很活泼的亲核试剂，它可被卤烃 进行烃基化反应。中性的硫亲核试剂例如硫醚和硫代酰胺。二甲 基亚砜也是一种硫亲核试剂，可与碘甲烷反应生成亚砜硫鎓盐。
3.2.2 氮类亲核试剂 1) 胺作为亲核试剂
亲核性氮试剂中，卤代烃氨解是最常见反应。这个反 应中从合成观点来看并不太有利。因为烃化反应可依次进 行直至形成季铵盐，这种反应尤其在卤代烃过量存在情况 下易于发生。
• Gabriel 伯胺合成法
因此伯胺形成在合成中常采用还原胺化的方法。 Gabriel合成方法是采用酰亚胺的负离子与卤代烃反应，当 取代的邻苯二甲酰亚胺与肼或碱反应时释放出胺。
含磷的亲核试剂与卤烃反应可用于制备各种磷烷。这些中间 体常用以进行Wittig反应。亚磷酸酯与卤烃的反应，生成的 烷氧基膦鎓盐分解形成磷氧键及另一分子卤烃。
三烃基膦或亚磷酸酯当与α-溴代酮反应时可竞争性地 发生磷被溴正离子进攻。进一步再和醇反应，烯醇盐 质子化同时生成卤化物和磷氧化物。
醇锂与磺酰氯反应也不失为制备磺酸酯的良好方法：
烃基磺酸酯如果用羧酸盐进行亲核取代之后再予水解则导致 构型翻转。
3.1.2 卤代烃
卤代烃中卤原子也是常用的离去基团。醇转化成卤代 烃是合成中常用的反应之一。
醇与氯化亚砜本身反应，过量的氯化亚砜反应完毕蒸出。在 反应中醇与氯化亚砜形成氯化亚硫酸酯，此后它形成紧密离 子对，由氯离子进攻形成卤烃并维持其构型。这就是常用的 SN1机理。当有催化量的吡啶时，氯离子在与吡啶结合中形成 自由离子，从而进行SN2取代反应导致构型反转。
机理
举例
改进
由于Gabriel方法制胺在水解时需用强碱，因此有改良 方法。改良方法采用更易水解的酰亚胺，在酸水解下进行：
.
2) 叠氮离子作为亲核试剂
叠氮离子是活泼的氮亲核试剂，由于叠氮离子碱性较 弱尤其适用于胺的制备。叠氮化物是制备各种含氮化合物 常用的中间体，例如经过还原制备胺等。制备叠氮化物常 规方法是由相应的卤代烃与叠氮化钠在DMF或DMSO中共 热生成，有时高沸点醇也可用作反应溶剂。
杂环化合物也可防止重排。
3. 2 饱和碳原子上的取代反应
3.2.1 氰基作为亲核试剂
在亲核试剂中碳的亲核试剂除负碳离子外还有氰基。
用氰基取代卤烃或磺酸酯是制备腈或羧酸经典的方法。通 常是将卤代烃与氰化物在醇-水溶液中共热形成：
醇与卤化磷的反应，首先生成亚磷酸酯。亚磷酸酯经 质子化、阿尔布卓夫重排得磷酸酯，其中烃基依次被 溴离子从背面进攻生成溴代烃。反应的动力是碳氧键 裂解形成强的磷氧键。
在卤化反应中有价值的转化方法之一是使醇生成烷氧基磷鎓 盐，后者对亲核试剂相当活泼，其原因也是形成强的磷氧键。 膦类化合物与亲电试剂反应则形成磷鎓盐，磷鎓盐与醇反应 生成烷氧基磷鎓盐。
CH2Cl
NaCN H2O / C2H5OH Reflux 4 h
CH2CN
ClCH2CH2CH2Br
KCN
H2O / C2H5OH Reflux 1.5 h
ClCH2CH2CH2CN
NaCN CH3CH2CH2CH2Cl DMSO
CH3CH2CH2CH2CN
卤离子在醇溶剂中 I- > Br- > Cl- ，活性区别十分明显。
使用碘化物与羧酸盐反应时，丙酮是一个良好溶剂。 这种方法很适合于制备位阻较大的酯，直接酸催化酯化法 不太适用。
当酸化时需要改变醇的构型，可用活化羟基以羧酸盐 取代。活化方法可用Mitsunobu试剂，这样所得的酯与原 来醇构型相反。与此相似，磺酸酯也可以用同样的途径获 得。Mitsunobu试剂由醇、偶氮二羧酸酯与三苯基膦共存时 形成。
第三章
亲核置换反应
亲核置换反应
被亲核试剂进攻的碳原子上必须有良好的离去基团。 我们所熟悉的离去基如卤代烃中的卤原子、磺酸酯中的磺 酸根，它们最为常用。
3.1 烃基化试剂的形成
3.1.1 磺酸酯的形成
磺酸酯是由磺酰氯和醇在吡啶或三乙胺作用下形成的。 磺酸酯中常使用的有对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯；三氟甲磺 酸酯尤为活泼，它可由三氟甲磺酸酐与醇在吡啶中反应得 到。
1) HO-
一般来说由卤代烃制醇不太常见，只有用氯苄水解成 苄醇在合成上是常用的反应之一。
2) RO-
烃基化试剂被烷氧离子进攻可合成醚。例如酚在弱碱 如碳酸钠、碳酸钾存在下与碘甲烷、甲基磺酸酯或硫酸二 甲酯反应生成苯甲醚。
3) RCO2-
羧酸盐不是强有力的亲核试剂，因此需在极性非质子 溶剂中进行或用冠醚催化。
CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2OH
n-C5H11-I + NaN3
H2O, 84 %
n-C5H11-N3
由醇、偶氮二羧酸酯与三苯基膦共存时形成烷氧基三
苯基膦鎓盐被叠氮离子进攻也可形成叠氮化物，这个反应 称为Mitsunobu反应。
3.2.3 氧亲核试剂
氧亲核试剂有羟基、烷氧基、羧酸根负离子等基团， 它们分别用以形成醇、醚及酯。
• 对酸敏感的醇
三苯基膦与溴按1：1的比例与醇反应时，醇可转化为 溴化物。反应首先形成五价产物，继而转化为烷氧基磷鎓 盐中间体。溴离子进行亲核进攻生成卤代烃和三苯基氧膦。 由于在烷氧基磷鎓盐形成时烷氧键并不断裂，溴离子从背 面进攻导致手性醇构型的转换。
• 烯丙醇
烯丙醇在转化为卤代烃时，往往会导致重排反应，其 中有比较适用的方法即首先将其转化为磺酸酯，随后由卤 离子亲核取代形成卤代烃。
重氮甲烷
烷基三氮杂苯和羧酸中质子结合后形成的活泼烃试剂外，硫、磷亲核试剂也常用于合成的置 换中。在硫化物中如硫醇的盐是很活泼的亲核试剂，它可被卤烃 进行烃基化反应。中性的硫亲核试剂例如硫醚和硫代酰胺。二甲 基亚砜也是一种硫亲核试剂，可与碘甲烷反应生成亚砜硫鎓盐。
3.2.2 氮类亲核试剂 1) 胺作为亲核试剂
亲核性氮试剂中，卤代烃氨解是最常见反应。这个反 应中从合成观点来看并不太有利。因为烃化反应可依次进 行直至形成季铵盐，这种反应尤其在卤代烃过量存在情况 下易于发生。
• Gabriel 伯胺合成法
因此伯胺形成在合成中常采用还原胺化的方法。 Gabriel合成方法是采用酰亚胺的负离子与卤代烃反应，当 取代的邻苯二甲酰亚胺与肼或碱反应时释放出胺。
含磷的亲核试剂与卤烃反应可用于制备各种磷烷。这些中间 体常用以进行Wittig反应。亚磷酸酯与卤烃的反应，生成的 烷氧基膦鎓盐分解形成磷氧键及另一分子卤烃。
三烃基膦或亚磷酸酯当与α-溴代酮反应时可竞争性地 发生磷被溴正离子进攻。进一步再和醇反应，烯醇盐 质子化同时生成卤化物和磷氧化物。
醇锂与磺酰氯反应也不失为制备磺酸酯的良好方法：
烃基磺酸酯如果用羧酸盐进行亲核取代之后再予水解则导致 构型翻转。
3.1.2 卤代烃
卤代烃中卤原子也是常用的离去基团。醇转化成卤代 烃是合成中常用的反应之一。
醇与氯化亚砜本身反应，过量的氯化亚砜反应完毕蒸出。在 反应中醇与氯化亚砜形成氯化亚硫酸酯，此后它形成紧密离 子对，由氯离子进攻形成卤烃并维持其构型。这就是常用的 SN1机理。当有催化量的吡啶时，氯离子在与吡啶结合中形成 自由离子，从而进行SN2取代反应导致构型反转。
机理
举例
改进
由于Gabriel方法制胺在水解时需用强碱，因此有改良 方法。改良方法采用更易水解的酰亚胺，在酸水解下进行：
.
2) 叠氮离子作为亲核试剂
叠氮离子是活泼的氮亲核试剂，由于叠氮离子碱性较 弱尤其适用于胺的制备。叠氮化物是制备各种含氮化合物 常用的中间体，例如经过还原制备胺等。制备叠氮化物常 规方法是由相应的卤代烃与叠氮化钠在DMF或DMSO中共 热生成，有时高沸点醇也可用作反应溶剂。