(仅供参考)克氏综合征的临床认知

克氏综合征（KS）是男性最常见的性染色体疾病。

随着我国二胎政策的开放，高龄产妇日趋增多，产前诊断水平的进步，对合并KS胎儿的检出率增加。

因此，如何为该类父母做出临床咨询及评估具有重要意义。

本文旨在对KS遗传学背景、临床表型、克氏患儿预后等方面做一综述，为妊娠克氏胎儿的父母提供全面的临床咨询。

1KS流行病学情况KS是男性最常见的性染色体疾病，发病率约为1/500～1/800［1⁃6］。

1942年，由KLINEFELTER首次报道了该类患者。

KS临床表型多变，该疾病在人群中的诊断率低，出生前约10%的患者通过羊水穿刺确诊，约26%的患者在儿童期、青春期或者成人期确诊，而余下2/3的患者被漏诊［7］。

2KS遗传学背景KS发病是以性染色体不分离而致患者多一条X染色体为遗传学背景，1959年首次发现KS患者染色体核型为47，XXY［8］，该X染色体可来源于父方或母方［1］，该核型（47XXY）在KS患者中所占比例达80%~90%，性染色体非整倍体核型（如48，XXXY或48，XXYY）、X染色体结构异常（如47，iXq，Y）及镶嵌型（如47，XXY/46，XY）在KS患者中所占比例为10%⁃20%［8］。

3KS产前筛查KS被确诊的三个主要时期是出生前、儿童期和青春期，不同时期患者均需行染色体核型分析（karyotyping）确诊［7］。

早孕期胎儿颈项透明层厚度增加、孕妇血清中游离β⁃HCG及妊娠相关血浆蛋白A（PAPP⁃A）水平升高以及中孕期孕妇血清α⁃甲胎蛋白（AFP）、HCG及游离雌三醇（uE3）等水平升高并非诊断KS的特异指标，KS的产前诊断需要行羊水穿刺进行胎儿染色体检查；是否对所有胎儿进行KS染色体筛查存在伦理争议，如美国、瑞士、以色列及加拿大的文献报道指出产前筛查出克氏胎儿孕妇的妊娠终止率>70%［7］。

4合并KS胎儿的妊娠结局妊娠合并KS胎儿是否导致不良围生结局尚无明确报道。

SARAH等回顾性分析了合并KS胎儿的妊娠并发症、新生儿出生后28d内及1年内婴儿病死情况。

研究发现，同非KS的单胎妊娠相比，合并KS胎儿妊娠病例早产率（23.1%vs9.9%，P=0.0004）、剖宫产率（50.0%vs30.2%，P=0.004）及呼吸窘迫综合征发病率（9.6%vs1.2%，P<0.0001）均高于对照组；且克氏患儿组中小于孕龄儿所占比例显著增多，包括小于第十百分位数、第五百分位数及第三百分位数［（OR：5.86；95%CI：2.99~11.46）；OR：6.03，95%CI：2.52~14.43）；OR：8.28，95%CI：3.22~21.25），P≤0.001］，而子痫前期、妊娠期糖尿病的发生率在两组中无明显差异。

KS患儿的新生儿期病死率为对照组的9.5倍（1.9%vs0.2%，P<0.0001）、婴儿期病死率为对照组50倍（5.8%vs0.1%，P<0.0001）［9］，均显著高于对照组。

5KS患者临床表现KS患者临床表型多样，主要有生殖功能低下，外貌异常（身材高大、骨骼细长、乳房发育及臀部宽大等女化特征），认知心理障碍（智力低下、抑郁、焦虑、精分、自闭症、孤独症等）及代谢综合征（高血糖、高血脂）等［1，3⁃5，7，10］。

5.1性腺功能低下KS是男性原发性性腺功能减退（pri⁃maryhypogonadism）最常见的病因，发病率约为1/1000，90%的患者为非梗阻性无精子症（non⁃obstructive azoosper⁃mia，NOA），10%的患者为严重少弱精子症（severe oligoas⁃thenozoospermia，OAT）［2，11］，临床上仅能在8%的克氏患者精液中发现精子［11］。

患者表现为阴茎短小，睾丸小且质地较硬［1］。

在健康新生儿，垂体⁃性腺轴处于激活状态，新生儿体内有青春期水平甚至成人水平的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），使睾酮及抑制素B（inhibin B）维持一定水平至生后6个月，这个时期称为“小芳华期”（the mini⁃pu⁃berty），而在克氏患儿中，“小芳华期”仅为出生后1个月，且睾酮水平明显低于正常同龄儿；儿童期的克氏患儿与正常同龄儿相比，除了精原细胞数量减少外，睾酮、FSH、LH、E2、AMH等激素水平无明显差异；睾丸的主要组织学变化发生在青春期，如曲细精管纤维化和透明样变，管腔闭塞，无/少精子发生，支持细胞变性、间质细胞增生等［1，2，11］。

5.2KS与认知心理近年对KS患者的认知及心理方面研究较多。

KS患者临床表型多样，但其在认知方面仍存在一些特征性表现：智力水平处于平均及以下，与适应、规划及反应抑制等相关的执行能力较差，患者的语言表达能力最易受到严重影响，包括早期的语言发展迟滞、音标及语法学习困难及拼写阅读能力低下等。

与同等教育水平的对照组相比，KS患者的视觉及操作能力未受明显影响［3］。

一项丹麦的研究表明与一般人群相比，克氏患者因精神障碍入院治疗的几率是一般人群的6.5倍，病因包括抑克氏综合征的临床认知张欢综述余海燕陈杰审校doi：10.3969/j.issn.1006⁃5725.2017.09.044基金项目：四川省科技厅应用基础研究（编号：2014JY0258）；成都市科技局项目（编号：2014⁃HM01⁃00039⁃SF）作者单位：610041成都市，四川大学华西第二医院妇产科，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室通信作者：余海燕E⁃mail：fanjy422@郁、焦虑、精神分裂、自闭症、多动症、注意力涣散等。

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders）在一般人群中的发病率约为1%（男孩中发病率约2%~3%），但在KS患者中的发病率高达11%～27%；注意力涣散在KS患者中的发病率（63%）远远高于在普通人群中的发病率（5%）［12］。

文献报道KS患者刑事犯罪率稍高于普通人群［1，3，5⁃6，8］，KIRSTINE等［6］的研究指出KS患者在性侵犯、盗窃、纵火等方面的犯罪率高于一般人群（HR=1.4，P＜0.001），而在交通事故及物质依赖等方面低于一般人群。

SKAKKEBAEK 等［4］尝试从脑部解剖及功能图像中寻找病因以解释克氏患者的认知及心理问题，发现KS患者大脑总容量、总灰质量、总白质量均小于普通人群，在一些特定的功能区域，如颞叶、海马回及杏仁核的体积均较一般人群小。

5.3KS与代谢性疾病KS患者代谢性疾病发生率较高，如胰岛素抵抗、空腹胰岛素水平升高、血糖升高、LDL升高、HDL下降等。

因合并糖尿病、心脑血管疾病等，KS患者预期寿命缩短1.5~2年［1，4，12］。

克氏患者血浆睾酮水平与胰岛素敏感性直接相关，但激素替代治疗仅在短期内增加肥胖患者的胰岛素敏感性，对非肥胖患者无效［1］。

研究［1］发现生殖力低下的患者Ⅱ型糖尿病的发病率更高，反之，Ⅱ型糖尿病患者的生育能力也更差。

ANDERS等［12］的研究实验组（n=70）与对照组（n=70）相比，前者有50%的患者的胆固醇水平达到了国家胆固醇教育计划成人治疗小组Ⅲ的控制标准（National Cholestrol Education Program （NCEP）/Adult TreatmentPanel（ATP）Ⅲcriteria for the meta⁃bolic syndrome），而对照组仅有10%的患者满足。

躯干部脂肪含量（34.0%vs17.6%，P<0.0001）及腰围（109cm vs. 92cm，P<0.0001）实验组均显著高于对照组，且实验组的肌肉力量及最大耗氧量低于对照组，而在去脂体质量、BMI、血压及空腹血糖水平方面两组无明显差异。

5.4KS患者的青年及成年生活AMY等探索了KS对青年患者及成人患者的生活影响。

共有310名患者参与了这项研究，年龄分布在14~75岁，14~24岁定义为青年患者，≥25岁为成人患者。

研究发现对患者生活影响最大的两方面是生殖力低下及心理障碍，分别占27%及31%，其中心理障碍包括抑郁、焦虑、情绪不稳定以及社交困难等。

此外，研究中的210位患者（41位成人患者及7名青年患者认为无积极影响）认为KS给予了他们一些积极方面，如约20%的患者认为疾病使他们更富有同情心、对待生活有新的视角；约16%的患者认为亲子关系缺失的同时他们也拥有了其他的牢固关系，如更加注重亲属及朋友关系；约10%的患者甚至认为他们具有“XXY品质”：诚实、友好、善良、坚强等；还有6%的患者认为身高及更年轻的面容也增加了生活的信心［5］。

6临床治疗尽管补充雄激素在克氏患者中是一项常规治疗，但治疗效果及患者结局缺乏循证医学评估［10］，雄激素补充治疗可以改善激素缺乏相关症状，但对基因异常相关症状无明显作用［8］。

早期的激素补充是否会对未来生育治疗的效果造成不良影响目前存在争议，如SCHIFF等的研究指出接受早期激素补充治疗的成人患者精子获取率仅有20%（n=5），而PLOTTON等的研究表明激素补充治疗对患者精子获取率无明显影响，实验组精子获取率为52.9%（9/ 17），对照组为59.1%（14/24）［2］。

睾丸精子吸取术（testicular sperm extraction，TESE）联合卵母细胞胞浆内单精子注射术（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）能使约50%的克氏患者拥有自己的生物学后代，年龄在16~30岁间的患者通过睾丸精子吸取术（testicular sperm extraction，TESE）约有50%的患者可以获取精子，但在16岁之前行精子吸取术应该慎重，过早的手术并不能保证成年以后的生殖力，且反而可能对睾丸组织造成损伤，另外对青春期患者可能产生不良的心理影响；而对成年患者而言，手术最佳时期在30岁之前［2］。

7临床处理中的困惑多个研究［5，13］均表明无论患者是在出生前还是出生后被确诊，患者或父母的焦虑程度均与临床医生对该疾病的知晓度有关，近年来，对KS的认知已有了长足的进展。

KS临床表型多样，在诊断处理中涉及产前诊断、遗传、生殖医学、围生医学、精神及内分泌等多个学科，对KS的治疗应该建立在多学科协作的基础上［7］，以改善目前被当做单一疾病治疗现况。

在妊娠中被确诊为胎儿合并KS时，孕妇夫妇双方决定继续妊娠或终止妊娠易受遗传专业或产科专业医生评估的影响，在对妊娠夫妇的咨询中，医生应提供详细、无偏倚的咨询及评估建议。

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