验证与再验证管理规程

广东恒诚制药有限公司
验证管理标准
验证与再验证管理规程
1 目的：运用系统方法，证明一个生产过程达到了期望的要求，并使生产过程所生产的产品符合规定的质量标准。

2 范围：药品生产验证必须包括：
(1)空气净化系统
(2)工艺用水系统
(3)主要生产设备
(4)生产工艺及其变更
(5)设备清洗
(6)主要原辅料变更
根据本公司生产剂型，进行药品生产验证至少符合1998年修订的GMP对验证的要求。

3 职责：验证办公室确保本规程的正确执行，技术副总经理、质量部、生产部、物料部、设备部、各车间保证本规程的实施。

4 内容：
4.1 验证机构与职责：验证工作由负责技术副总经理分管，日常验证工作可由质量部验证管理员组织。

公司GMP改造或有大型技改项目，有大量的验证工作要在较短时间内完成，就需由验证委员会承担。

主任委员由技术副总经理担任，验证办公室主任由技术副总经理指定，有关职能部门的部长或主管为验证委员会委员。

验证临时机构图
验证中各部门的职责：
验证办公室为验证委员会的办事机构。

质量部：制订验证计划，组织并参与起草验证方案，验证过程中的取样、检验、环境监测、结果评价、起草验证报告、验证文件管理。

生产部：确定验证的工艺条件，提供规格标准，限度范围及检测方法，起草工艺的验证方案，并指导生产部门完成产品验证。

各车间：参与验证方案制订，实施验证并同时培训考核人员，起草生产有关的规程，收集验证资料、数据、会签验证报告。

设备部：设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求、设备操作、维护保养方面的培训，设备安装和验证中提供技术服务。

物料部：准备验证所需的各种物料。

4.2 验证类型和必要条件：
验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。

4.2.1 前验证：
系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。

前验证是产品正式投产前的质量活动，是在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。

这一方式的验证通常适用于产品要求高，又没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验不能确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证方式。

不管新品属于哪一类剂型，
前验证的成功是实现新工艺从开发研究部门向生产部门转移的必要条件，它是新产品开发研
究计划的终点，也是常规生产的起点。

新产品新工艺前验证的必要条件：验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发研究资料。

从现有的资料审查中应能确信：
(1)配方的设计、筛选及优选确已完成；
(2)中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变化变量已经确定，相应的参数控制限已经
摸清；
(3)已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括产品稳定性考察资料；
(4)至少完成一批试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的“数据飘移”现象；
为了使前期验证达到预计的结果，生产和管理人员在验证之前应进行必要的培训，他们应当了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性。

4.2.2 同步验证：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预期要求的活动。

其先决条件是：
(1)有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；
(2)有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好；
(3)对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

同步验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，在这种试生产可以同时获得合格的产品和验证的结果即工艺的重现性和可靠性的依据。

4.2.3 回顾性验证：指在某些情况下，一个产品已经上市，但未经充分的工艺验证，在此情况下，通过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分析以证明正式生产工艺条件适用性的验证。

当有充分的历史数据可以利用时，可以采用这种验证方式进行验证。

同前期验证的几个批的数据相比，其优点是积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。

回顾性验证的必要条件：
(1)有至少6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好；
(2)检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析；
(3)批生产记录符合GMP要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果设定的
转速，最终混合的时间没有记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析；成品的含量测定出现了明显的偏差，但批记录中没有任何偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。

(4)有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原辅料标准、洁净区级别、
分析方法、微生物控制等。

回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。

4.2.4 再验证：系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。

在下列情况下需进行再验证：
(1)工艺和有关规程变更；
(2)质量控制方法改变；
(3)主要原辅料改变；
(4)主要生产设备大修或更换；
(5)程控设备生产一定周期后；
(6)批次量数量级的变更；
(7)趋势分析中发现有系统性偏差。

但是有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性作用，在设备和规程没有变更的情况下也要求定期进行再验证。

再验证的内容、重点及计划应根据实际情况作出决定。

4.3 验证程序：验证程序有七步：建立机构、确立目标和合格标准、制定验证方案、批准验证方案、制定实施验证工作计划、分阶段实施验证、验证报告及批准。

4.3.1 建立机构：见4.1验证机构。

4.3.2 确立目标和合格标准：根据验证项目或产品或设备，熟悉了解验证项目的设计标准、有关法规要求、行业标准、产品质量标准、设备的使用说明书、安装维护保养手册，确立验证目标及合格标准。

4.3.3 制定方案：为实施验证而制定的一套文件，包括验证题目、目的、范围、标准、步骤、记录、评价及结论。

4.3.4 批准方案：验证方案需经有关负责人审查批准，方可实施。

4.3.5 制定工作计划：验证工作计划应包括：
——验证内容及试验项目；
——时间进度表；
——人员；
——仪器和材料；
——职责和分工。

4.3.6 分阶段实施：通常分为四个阶段：安装确认、运行确认、性能确认、产品验证。

4.3.6.1 安装确认：主要指设备仪器安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。

4.3.6.2 运行确认：为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。

按照设备系统的操作说明书或草拟的操作规程试车（通常为试空车），以确认能否在规定的范围内达到设定的技术指标。

4.3.6.3 性能确认：通常为模拟生产试验。

4.3.6.4 产品工艺验证：在特定监控条件下的试生产。

——至少3个连续批试验；
——特殊取样计划，样本数要大；
——监控的项目比正常生产的多；
——验证合格后的产品可投放市场。

4.3.7 验证报告及批准：验证报告内容包括：
——验证过程中数据汇总及整理；
——对试验完成情况进行回顾检查；
——对发生偏差及结果作分析评价；
——对照验证合格标准作出合格与否结论；
——根据验证结果，系统的稳定情况，设备的重要性，确定再验证周期。

验证报告应有验证负责人批准，并制定出正式文件才可交付有关部门使用。

4.4 文件归档：验证文件应包括验证方案、验证检查、试验和检验记录；检验报告单、验证报告、评价和建议等。

所有验证文件应由质量部验证管理员交文件管理员归档保存。