八年制第三版病理生理学-第2章+基因功能紊乱part2

抑癌基因Rb产物与转录因子E2F家族结合，调节其转录活性
转录后水平的调控
• 前体RNA在细胞核内的剪接加工 • 成熟mRNA从细胞核转运至细胞浆中
选择性剪切是重要的基因表达调控方式
其他组织
蛋白质翻译水平的调控
• 蛋白质合成起始速率的调控 ➢ 磷酸化调节起始因子（eIF）活性 ➢ 致癌剂（如佛波酯）或癌基因产物（V-Src）可 通过信号转导途径促进eIF磷酸化
• 癌基因拷贝数扩增 ➢ c-Myc在小细胞肺癌中发生DNA拷贝数扩增
• 抑癌基因缺失 ➢ 如Rb、p16、TSC1
转录水平的调控
• 由顺式作用元件（cis-acting element）和反式作用因 子（trans-acting factor）相互作用完成的。
基因表达调控模式图
启动子和增强子位置关系
构象变异等
基因组不稳定性的诱发因素
• 遗传因素
➢ 共济失调性毛细血管扩张症（ATP激酶突变） ➢ 着色性干皮病 ➢ Bloom综合征
• 环境因素
➢ 内源性因素 ✓ 氧自由基 ✓ DNA的自发性损伤
➢ 外源性理化因素 ✓ ①来自太阳的紫外射线 ✓ ②电离辐射 ✓ ③烷化剂 ✓ ④碱基类似物、修饰剂 ✓ ⑤影响DNA甲基化的化学试剂丁酸、溴苯等
表观遗传学修饰调控基因表达水平
• DNA甲基化（methylation） • 组蛋白修饰（histone modification）
DNA高甲基化抑制基因的表达
组蛋白高乙酰化能增强基因表达
• 组蛋白（H2A、H2B、 H3、H4）是核小体 重要组成部分
表观遗传学修饰对基因转录调控的影响
CpG岛的C可以被甲基转移酶修饰，加上一个甲基
基因组不稳定性相关疾病
• 脆性X染色体相关性震颤/共济失调综合征 • 脆性X综合征
第四节 基因表达异常
基因表达
• 指细胞在生命过程中把储存在DNA序列中的遗传 信息经过转录和翻译，合成具有生物活性的蛋白 质 分子，发挥特异生物学功能和生物学效应的过 程。
• 基因的表达具有时间特异性和空间特异性 ➢ “预定”的、有序的、不可逆的
➢ 过表达或持续活化将直接导致肿瘤的发生发展。
• 抑瘤性miRNA：
➢ 可能通过发挥类似抑癌基因样作用参与肿瘤的 发 生发展。
miRNA生物 合成过程
小结 1
• 重点：了解疾病发生的遗传学机制。 ➢ 染色体结构和数目的异常 ➢ 基因突变、表达调控异常
• 生殖细Biblioteka Baidu突变是遗传病的病因，而体细胞突变是肿 瘤 发生的重要机制。
基因组不稳定性的表现形式
• 微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI） • 染色体不稳定性（chromosome instability） • 脆性位点（fragile site）与姊妹染色单体交换自发频
率增高
• DNA 损伤 ：DNA结构和化学修饰的改变 • 表观遗传变异：DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质
调控失常 蛋白表达在时空紊乱 疾病
血红蛋白的珠蛋白基因表达
基因表达调控是多层次的复杂过程
• 转录前水平 • 转录水平 • 转录后水平 • 蛋白质翻译 • 蛋白质稳定性 • 表观遗传修饰
基因组DNA水平的调控
• 包括整条染色体或染色体部分区段的丢失或扩 增 所导致的基因拷贝数变化，从而引起基因表 达水 平改变。
• piRNA主要存在于哺乳动物的生殖细胞和干细胞中 • 与PIWI亚家族蛋白结合形成piRNA复合物（piRC）
来调控基因沉默途径
非编码RNA的调控异常与相关疾病
• 影响染色体结构 • 转录水平调控基因表达 • 在转录后水平调控基因表达 • 参与基因的表观遗传修饰 • miRNA与肿瘤关系密切
• 致瘤性miRNA：
肿瘤的瘤内异质性
• 不仅不同肿瘤患者之间具有异质性，同一患者肿 瘤 组织不同区域内的瘤细胞也存在形态与功能各 异的 细胞群。
第三节 基因组不稳定性
基因组及基因组不稳定
• 基因组（genome）：
➢ 指生物体遗传信息的总和。
• 基因组不稳定性（genomic instability）：
➢ 指生物细胞基因组在遗传因素和环境有害因子 作 用下所发生的一系列可遗传性改变，包括基 因组 结构异常和表观遗传变异。
• 基因组不稳定性是生物界的普遍现象，是造成染色 体 畸变和基因突变的内在机制。
小结 2
• 基因表达异常导致蛋白质“量”的紊乱。 ➢ 基因表达调控包括多个层次：DNA水平、转录水 平、蛋白质翻译水平、蛋白质翻译后水平等。
• 非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA。 ➢ 虽然不被翻译成蛋白质，但却参与了编码基因的 转录调控，并在蛋白质翻译过程中发挥关键作 用 ➢ 非编码RNA与疾病的关系得到广泛证实，成为重 要的疾病诊断、治疗的靶标
• 作为一名现代医生，必须了解疾病发生的分子机制。 系统学习疾病发生的基因结构和功能紊乱机制，有 助 于发现更多、更有效的疾病诊疗手段。
MicroRNA
• 21～23 nt 的小RNA • 前体70～100 nt 左右 • 茎环结构 • 作用机制：
➢ 与靶基因mRNA的3’或5’-UTR互补，破坏目标特 异性基因的转录产物或者诱导翻译抑制的功能， 负性调控靶基因的表达。
lncRNA、 piRNA
• lncRNA：大于200nt的RNA • 不参与或很少参与蛋白编码功能
• mRNA的识别 ➢ mRNA的5’端帽子结构影响mRNA的蛋白质合 成速率
➢ mRNA的3’端非翻译区与mRNA的寿命有关
蛋白质翻译后水平的调控
• 1.蛋白前体剪接加工，化学修饰如磷酸化、甲 基化、酰基化；
• 2.新生蛋白的分拣、定向运输、定位至特定的 部位 ；
• 3.蛋白质的程序性降解。
泛素化—重要的蛋白质翻译后修饰方式
反式作用因子
• 反式作用因子（trans-acting factor）又叫转录因子 （transcription factor）
• 能识别、结合顺式作用元件中的特异靶序列，开 放 或关闭邻近基因
• 至少包含三个功能域： ➢ DNA识别/结合结构域 ➢ 转录活化结构域 ➢ 可用于结合其他调控蛋白的结构域
DNA甲基化和组蛋白去乙酰化可以抑制基因的转 录
肿瘤细胞中，抑癌基因启动子往往发生高甲 基 化而使转录受到抑制
表观遗传学修饰异常与疾病
贝－魏二氏综合征染色体11p15.5区域 CDKN1C和IGF2基因表观遗传学改变
非编码RNA调控异常与相关疾病
• 非编码RNA（non-coding RNA）是指不编码蛋白 质的RNA 。 ➢ 核糖体RNA（ribosomal RNA） ➢ 转运RNA（transfer RNA） ➢ 小核RNA（small nuclear RNA） ➢ 核仁小分子RNA（small nucleolar RNA） ➢ piRNA（PiWi-interacting RNA） ➢ 微小RNA（microRNA） ➢ 长链非编码RNA（lncRNA）