综述-pH敏感双亲性聚合物

pH敏感双亲性聚合物的研究进展
摘要：pH敏感双亲性聚合物由于具有多种潜在的用途而引起广泛关注。

本文综述了pH 敏感双亲性聚合物的概念，组成，分类，合成方法以及在药物输送中的应用，并对其发展趋
势进行了展望。

关键词：pH敏感；双亲性；聚合物；共聚物；胶束；脂质体；纳米粒
两亲性聚合物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相(如水相与油相，两种油相，两种不相容的固相等)皆有亲和性的聚合物。

pH敏感性聚合物是其溶液相态能随环境pH、离子强度变化的聚合物。

已有理论研究结果表明，聚合物分子内及分子间交联作用力可以分为
以下几种:氢键、范德华力、静电作用和疏水作用力[1]。

在pH响应体系中四种作用力共同起
作用引发pH敏感性，其中离子间作用力起主要作用，其它三种作用力起到相互影响、相互
制约的作用。

一般来说，具有pH响应性的高分子中含有弱酸性(弱碱性)基团，随着介质pH 值、离子强度改变，这些基团发生电离，造成聚合物内外离子浓度改变，并导致大分子链段
间氢键的解离，引起体相分子构型或溶解度的改变。

1．pH敏感双亲性聚合物的分类
pH敏感双亲性聚合物有两大类：一是聚合物中包含弱酸、弱碱基团和聚电解质的化合物；二是聚合物中有能在酸性条件下水解的连接段[2]。

1.1包含有可离子化的弱酸、弱碱基团的聚合物和聚电解质化合物
羧基是典型的弱有机酸聚合物取代基。

这一类可在较低pH下接受质子并在中性和较高pH下放出质子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸（PMAA）。

弱有机碱聚合物如聚(4-乙烯基吡啶)在较高pH下接受质子，在较低pH下放质子，如聚[甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯](PDMAEMA)，侧基带有取代氨基，因而在中性或酸性条件下可获得质子[3,4]。

药物载体在酸性或碱性条件下，聚合物中pH敏感基团会水解断裂或极性发生变化，使
得聚合物纳米粒子破裂，同时负载其中的药物会被释放出来[5-7]，释放过程中没有药物和载体
之间没有化学键的变化。

Armes等[8]制备了聚[2-(二甲基胺基)甲基丙烯酸乙酯]-聚[2-(二乙基胺基)甲基丙烯酸乙酯](DMAEMA-DEAEMA)，DMAEMA-聚[2-(N-吗啉)甲基丙烯酸乙酯](DMAEMA-MEMA)[9]，PEO-b-DMAEMA[10]和PEO-DMAEMA-DEAEMA[11]等具有三级胺的两亲性嵌段共聚物。

由于
含有三级胺，这些共聚物在形成胶束时表现出明显的pH依赖性。

它们的转相pH值由于嵌段憎水性和所含胺基的pK b不同而略有差别，但是都在6-7的范围内。

一个典型的由聚阳离子电解质和聚阴离子电解质组成的pH敏感两性离子嵌段双亲性聚合物例子是，Tam等[12]通过原子转移自由基聚合法(ATRP)获得了具有pH响应的PMAA-b-PDEAEMA嵌段共聚物。

PDEAEMA是一种弱碱，具有疏水性，在酸性介质中质子化形成亲水性基团-N+H(CZHS)；而PMAA是一种弱酸，在碱性介质中产生亲水性-COO-，使聚合物变得可溶。

氢核磁共振和动态光散射研究证明，Ph=12时，聚合物形成以PDEAEMA 为核、PMAA为花冠的胶束结构；而pH=3时，则形成以PMAA为核PEDEAEMA为花冠的胶束结构。

说明PMAA-b-PDEAEMA共聚物在不同的pH介质中可以形成可逆胶束结构。

1.2有能在酸性条件下水解的连接段的聚合物
酸敏感连接段是指在碱性条件下稳定，在弱酸性条件下能够较快水解的分子或基团，包括顺乌头酰胺、腙键、原甲酸酯、缩醛和亚胺键等。

聚合物的亲水段和疏水段或者聚合物和药物间用这些酸敏感段连接，就可以制备成对酸敏感的聚合物。

在酸性水溶液中连接段水解断裂，破坏了聚合物的结构，药物也就释放出来。

在药物输送系统中，将抗癌药物与聚合物直接通过酸性敏感的化学键相连，得到的高分子抗癌药物到达肿瘤组织后，受到酸性刺激后小分子药物会释放出来，从而达到缓释的作用[13,14]。

Frechet等[15]将疏水性三甲氧基苯基通过环状缩醛结构连接到聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物的侧基上或含聚乙二醇(PEO)的嵌段型树枝状分子外围，得到了酸敏感两亲性共聚物并制备了一类新型酸敏感高分子胶束，并考察了该类胶束用于阿霉素的控制释放行为。

原酸酯是一类在碱性或中性环境中较稳定，在酸性条件下易发生水解的有机官能团，作为酸裂解型连接基团被用于制备pH敏感的脂类化合物。

黄潇楠等[16]通过ATRP方法合成了一类酸敏感两亲性嵌段共聚物，其中，亲水段为PEO，疏水段为含原酸酯侧基的聚甲基丙烯酸酯衍生物。

疏水段长度可通过改变投料比进行调控。

由这类共聚物形成的胶束状聚集体在中性水溶液中比较稳定，但在弱酸条件下随原酸酯侧基的水解，产生亲水性羟基，使聚集体疏水核的亲水性增加，导致聚集体膨胀或解散。

该类胶束状聚集体可用作酸敏感型疏水药物载体，在肿瘤治疗或细胞内给药方面发挥作用。

李红霞等[17]以羧甲基壳聚糖为原料，在其2-NH2上引入pH敏感的亚胺键，合成两亲性的羧甲基壳聚糖希夫碱衍生物（N-辛基-N′-亚胺基-O-羧甲基壳聚糖衍生物）。

这种pH敏感高分子材料形成的胶束在血液的中性条件下稳定，而在酸性较强的内含体中发生水解，胶束被破坏，释放出药物，达到提高治疗药物胞内浓度的目的，从而实现肿瘤治疗的有效性和安全性。

2．pH敏感双亲性聚合物的合成方法
2.1可控/活性自由基聚合
为实现自由基聚合和活性离子聚合的优势互补，可控/活性自由基聚合(如ATRP或RAFT)已应用于合成环境敏感高聚物，用这样的技术合成的高聚物具有较窄的相对分子质量分布且聚合过程中活性基本保持不变。

活性自由基聚合的几种最重要、最有效的方法包括引发转移终止剂法、氮氧自由基控制的稳定自由基方式聚合S(FRP)、原子转移自由基聚合(ATRP)以及可逆加成-裂解链转移聚合(RAFT)。

其中ATRP方法速度快，反应温度适中，适用单体范围广，甚至可以在少量氧存在下进行，分子设计能力强是现有其他活性聚合方法无法比拟的。

Jing Fung Tan等[18]用原子转移自由基法（ATRP）合成了PMMA-Based 多星聚合物P4-12，合成的pH敏感双亲性多星聚合物可以增强载体粒子的pH响应，同时聚合物的两亲性赋予了它自组装的特性。

Schilli等[19]用可逆加成断裂链转移聚合法（RAFT）合成了聚（N-异丙基丙烯酰胺）-嵌段-聚（丙烯酸）共聚物（PNIPAAm-b-PAA），该聚合物在pH4.5时形成大的聚结，但是在pH5-7时形成胶束。

这种pH敏感胶束可以应用于肿瘤，炎性组织或者内含体腔室的给药系统。

可逆断裂链转移聚合法(RAFT)比ATRP聚合法发现的晚，但发展非常迅速，是一种不含金属离子的新型活性可控自由基聚合。

RAFT适用的单体多，凡是能用于自由基聚合的单体都能进行RAFT聚合，但是由于自由基之间容易发生中止反应，且链增长速度比链引发快，导致共聚物分子量分布较宽。

2.2开环聚合（ROP）合成法
开环聚合是环状化合物单体经过开环加成转变为线型聚合物的反应，也是合成两亲性聚合物的一种优异的方法，PEG是生物相容性好，FDA认证的生物材料，因此在合成生物材料方面应用较广，尤其是在制备两亲性聚合物方面。

PEG的端羟基可以引发很多环状单体开环聚合（如：己内酯、丙交酯、环状碳酸酯等）。

2.3自由基法与ROP联用合成法
自由基法和ROP的联用可以合成各种结构新颖的聚合物，主要是由于使用于这种合成方法的单体，更为广泛。

因此，合成新颖的引发剂是聚合物分子设计的关键。

目前，已合成出两臂引发剂、三臂的引发剂及多臂的引发剂。

Jian HZ等[20]用开环聚合法（ROP）和可逆加成断裂链转移聚合法（RAFT）合成了星形聚（ε -己内酯）- b -聚（2-（二甲氨基）乙酯(HPs-Star-PCL-b-PDMAEMA)。

星形聚（ε-己内
酯）(HPs-Star-PCL)在超支化聚酯为引发剂和锡-2-乙基己酸为催化剂作用下，由ε-己内酯（CL）本体聚合而成。

利用HPs-Star-PCL和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的酯化反应，制备HPs-star-PCL-RAFT。

通过2-（二甲氨基）乙基甲基丙烯酸（DMAEMA）的RAFT聚甲基化反应合成星形两亲性嵌段共聚物HPs-Star-PCL-b-PDMAEMA。

制备的两亲性嵌段共聚物有温度和pH双敏感性质。

3．pH敏感双亲性聚合物药物和基因输送中的应用
病理组织（例如发炎，感染，肿瘤组织）与正常组织的pH明显不同。

感染，原发肿瘤及转移瘤的部位的pH都低于正常组织。

文献[21]报道，发生炎症60 h后，发炎组织的局部pH 从原来正常情况下的7.4降低到6.5。

大多数实体瘤的pH值（<6.5）都低于周围正常组织（pH 7.5）。

细胞中的细胞质，核内体，溶酶体，内质网，高尔基体，线粒体及细胞核都保持各自独特的pH值，pH值的范围从4.5（溶酶体）到8.0（线粒体）。

给出这些pH梯度后，pKa在5.0~8.0之间的具有药理活性的化合物的理化性质将会发生很大改变。

pH-敏感给药系统可以利用生物体的这一性质来达到缓控释和靶向给药的目的。

表1-1中列举了人体不同器官和细胞区室的pH值。

表 1-1所示，人体不同器官和细胞区室的 pH 值
Tissue/cellular compartment pH
Blood 7.35-7.45
Stomach 1.0-3.0
Duodenum 4.8-8.2
Colon 7.0-7.5
Early endosome 6.0-6.5
Late endosome 5.0-6.0
Lysosome 4.5-5.0
Golgi 6.4
Tumor,extracellular 7.2-6.5
pH-敏感型制剂已有很多类型，本文主要介绍pH-敏感双亲性聚合物纳米粒，聚合物-药物共轭体系，脂质体，胶束及高分子囊泡。

3.1pH敏感两亲性聚合物纳米载体
利用pH敏感两亲性聚合物纳米载体传递药物和基因，在具有特定pH的组织、细胞或者
细胞亚结构中释放药物或基因，达到定点治疗或者提高基因药物的转染率的目的。

纳米粒子具有两亲性的核壳结构，药物被包裹在疏水的核部，亲水的外壳具有良好的水溶性，有利于载体在体液环境中进行输送和释放。

Xu-Li Wang等[22]用原位功能化可聚合的pH敏感双亲性表面活性剂的N -（1-氨乙基）-[N -（油酸-半胱氨酰-氯苯吡醇胺-1-氨乙基）丙酰胺]（EHCO）和siRNA自组装制备纳米粒。

EHCO具有pH敏感两亲性，在内含体-溶酶体的pH（5.0-6.0）下，能够诱导内含体-溶酶体膜被破坏，并促进siRNA在纳米粒子内化后从内含体-溶酶体中逃逸。

EHCO在内含体-溶酶体pH值的范围内具有较高的溶血活性，证明了其具有较高的siRNA递送效率。

EHCO两个聚合的硫酯之间形成二硫键，它和siRNA通过电荷作用力形成稳定的纳米粒子，它表面具有的一些可质子化的氨基在较低的pH下使EHCO具有双亲性，从而破坏细胞亚器膜结构，促进药物的释放。

此外，pH-敏感型的聚合物构成的纳米载体已经应用于抗癌药物的给药系统。

3.2pH敏感两亲性聚合物-药物共轭系统
利用肿瘤组织的微酸性，可以将抗癌药物与pH敏感两亲性聚合物共轭，药物和聚合物之间的酸敏感基团的存在，使药物既能在肿瘤细胞外相对酸性的环境下释放，也可以在内吞之后的内含体或者溶酶体里释放。

Mani Prabaharan等[23]合成了基于双亲性超支化共聚物的叶酸共轭单分子层胶束H40-聚（L-天冬氨酸-阿霉素）-b-聚（乙二醇）/叶酸共轭-聚（乙二醇）(H40-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA),作为抗肿瘤药物的载体。

其中，抗癌药物阿霉素通过pH敏感的腙键共价结合到双亲性共聚物的疏水链段上，阿霉素从(H40-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA)胶束中的释放曲线显示出很强的pH依赖性，在酸性介质中，阿霉素与胶束的腙键断裂，从而增加了药物在肿瘤组织的释放。

此外，研究显示，与药物共轭的胶束具有较好的稳定性。

因此，(H40-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA)胶束有可能成为一种体内靶向肿瘤细胞的稳定的药物载体。

3.3pH敏感两亲性聚合物脂质体
pH-敏感型脂质体在酸性环境中不稳定，而在细胞内吞过程中，在核内体中pH开始降低,所以设计合适的pH-敏感型脂质体，可以使其到达溶酶体前将内容物释放到细胞中，从而保证药物的活性。

最近的研究主要集中于新的脂质成分的构建，即构建某种pH-敏感聚合物的脂质体或脂质体表面添加修饰物使其具有pH-敏感性[24]。

Cho等[25]人研究了一种pH-敏感型聚合物脂质体，将生物活性药物更有效的载入到细胞内，提高疗效，该脂质体由甲基丙烯酸硬脂酰异丁烯酯共聚物、卵磷脂及胆固醇组成。

该脂质体在pH高于6条件下很稳定，当pH为5时脂质体表面有细微的裂缝，pH值一旦低于5，脂质体完全破裂。

利用共价键或对脂质体表面进行物理包衣连接上聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），可以增加表面亲水性，延长脂质体在血液循环中的滞留时间，从而使其在网状内皮系统（RES）的消除率达到最小。

脂质体长循环的性质增强了脂质体的通透性和保留性，对于肿瘤治疗来说，在药物或基因的被动靶向方面有更大的价值。

有研究者已制备出PEG修饰的长循环pH-敏感脂质体，该脂质体是通过将PEG结合到pH-敏感型的末端烷基化的NIPAAm和甲基丙烯酸的共聚物上而制得的[26]。

3.4pH敏感两亲性聚合物胶束给药系统
胶束由双亲性聚合物形成，是球形超分子纳米组装体，具有核保护的双层结构，粒径在20~100 nm之间，由于它自身独特的性质例如高溶解性、高载药能力及低毒性，已被认为是具有相当大潜力的药物载体。

胶束粒径小，高的水溶性，可以避免快速的肾脏消除和RES的摄取，从而增加在血液循环中的时间，被动累积在肿瘤组织。

pH-敏感性胶束利用肿瘤组织的酸性卸载药物以达到靶向给药的一些途径已有报道[27]。

Jinyoung等[28]制备了pH-敏感的聚乙二醇-聚（β-氨基酸酯）聚合胶束，由亲水的聚乙二醇壳和疏水的pH-敏感聚（β-氨基酸酯）核组成。

用迈克尔聚合反应合成聚乙二醇-聚（β-氨基酸酯）两亲性共聚物，然后，通过控制亲水段聚乙二醇和pH-敏感聚（β-氨基酸酯）的摩尔比来调节pH-响应的物理化学性质（如胶束-反胶束行为，临界胶束浓度，平均胶束粒径等）。

聚（β-氨基酸酯）具有pH敏感性是因为其中含有一个三级胺，pK b约为6.5。

此外，所制备的pH-敏感胶束在肿瘤细胞（pH 6.8-7.2）时，显示出敏锐的pH 依赖性的胶束-反胶束的转变。

给B16F10荷瘤小鼠注射载有阿霉素的pH敏感胶束，与游离的阿霉素相比较，前者显著地抑制了肿瘤生长，并延长了荷瘤小鼠的生存期。

最近，在水溶液中能展现出各种形式的双亲水性嵌段共聚物已成为药物传递的焦点。

3.5pH敏感两亲性聚合物囊泡
在药物释放领域，高分子囊泡作为一种药物载体，而备受关注。

为了实现对囊泡中药物的可控释放，通过引入环境响应高分子材料（如pH、温度等），可制备具有环境响应能力的高分子囊泡[29-31]。

目前，高分子聚集体一般是通过具有特殊微结构的两亲聚合物(如两亲嵌段聚合物或两亲接枝聚合物)在选择性溶剂中的自组装得到的。

李振泉等[32]利用自由基聚合的链转移反应，制备了以羧基为端基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM-COOH)，然后以该聚合物作为亲水的侧链，利用其羧端基和聚(4-乙烯基吡啶)(PVPy)疏水主链上的吡啶基团间的相互作用，在共溶剂DMF中形成超分子两亲接枝聚合物体系，在上述体系中逐滴加入水可以使其通过自组装形成高分子囊泡。

通过控制PVPy与PNIPAM-COOH的质量比在1～3之间，可以控制囊泡尺寸在130～330 nm之间。

由于囊泡中
含有吡啶基团，因而该囊泡具有pH 敏感性。

以日落黄为药物模型，以这些pH 敏感性囊泡作为药物载体，通过调节环境的pH 值可以实现对药物的控制释放。

4结论及展望
pH-敏感型双亲性聚合物，利用正常组织与病理组织的生理pH值的不同，靶向给药于病灶部位，该给药系统对疾病尤其是癌症的治疗，有明显的优势。

pH-敏感型两亲性聚合物将是一个很有希望的智能药物载体。

但目前该技术组要处于实验室阶段，关于控释机制、聚合物的选择、毒理学等，以及如何将其产品化仍是这一领域研究人员共同面临的挑战。

（1）目前可用于制备药物载体的无毒、生物相容性好、可生物降解性质的pH-敏感型双亲性聚合物有限，以及对这些聚合物的体内代谢动力学还缺乏系统的研究，而这些恰恰是研究生物材料在医学与生物学中的应用所必须首先解决的问题；
（2）对聚合物进行适当靶向性的修饰，以满足pH-敏感型双亲性聚合物制备的药物载体在体内长循环，靶向到病灶的需求；
（3）在天然聚多糖（研究得最多的是透明质酸、壳多糖和海藻酸钠）和多肽的聚合物骨架上引入pH敏感的酸性或碱性基团，并对聚合物进行疏水修饰，从而得到生物可降解的pH-敏感型双亲性聚合物是今后发展的趋势；
（4）优化pH敏感性双亲性聚合物合成技术，向工业化发展。

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