第二章 烃化反应

吸电子基：
实例：
O C -CN -COOR' -COOH
H3C O
O
NaOH
C3H7OH + CH3CH=CHCH
C3H7OCHCH2-CH
45%
CH3+CH2=CHCN
HO OH
NaOCH3 90℃ 1h
CH3OCH2CH2CN
HO O
CH2=CHCN ZnCl2
HO
OCH2CH2CN
H+ 水解
影响因素
（1）醇或酚的影响
• 醇 醇的酸性较弱
•
•
活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；
活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。
铊的毒性高于铅和汞。 铊化合物广泛应用于工 例如 CH3OH/pH8~9 业生产中。另外在生产 CH3OCH2COOCH3 (88.4%) CH3ONa ClCH2COOCH3 鞭炮（花炮）的原料中 64~66 ,3h 往往也含有高量的铊， Ph 其副产品氯化钠（非食 Br + NaOCH2CH2NMe2 二甲苯 CH 用盐）中同样被污染， Ph Ph 当人体食用了这种非食 CH OCH2CH2NMe2 用盐（常有不法分子将 Ph Ph 此种盐贩卖）后，而引 NaOH / CH OH +ClCH2CH2NMe2HCl 活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应 二甲苯 起中毒。 CH3OH/pH=8 Ph 【中毒表现】下肢 苯海拉明（Diphenhydramine） CH3OCH2COOMe CH3ONa + ClCH2COOMe 麻木或疼痛、腰痛、脱 64 ℃ 发、头痛、精神不安、 改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化 肌肉痛、手足颤动、走 路不稳等。 EtOTl R'X 【预防措施】生产 R-O-R' ROTl R-OH C6H6 鞭炮的副产品氯化钠 CH3CN （非食用盐）往往带有 红色，注意不买，不食 带有红色的盐。
OH
PH-CHCH2OH
OCH3
75%
25%
O
CH3OH/H+
OH OCH3
△
80%
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt OH 80%
4. 烯烃为烃化剂
R-OH + CH2=CH-R 烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基
醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在， 反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。
OEt
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > OEt 卤芳烃ArX Cl
+ EtOH
非那西丁
NaOH EtOH NaOH +
+ EtOH
NO NO2 非那西丁中间体 作用。药效强度与 2 非那西丁中间体
解热作用强于镇痛
NO2 2 NO
NO NO2 2
阿斯匹林相当，作 用徐缓而持久，毒 当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应， 性较低。 易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。
(CH 3)2SO4+2H 2O SO3 CH 3
NaOH
2 CH3
+ CH3OH CH 3
+ NaCl + H2O
(1) 硫酸酯为烃化剂
特点与应用: 常用的甲基化及已基化试剂 其沸点比相应的卤代烃高 活性大 毒性大 作为甲基化试剂广泛应用 硫酸酯易水解，故常在无水、碱液中 加热进行
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
O(CH2CH2O)nH
（m、n、p均约为20）
• 实例
H2SO4 ref 5h Ph-CH-CH2 + CH3 OH
O
PHCHCH2OCH3
OH
+
PhCHCH2OH OCH3 90%
10% +
CH3ONa PHCHCH OCH 2 3 ref 5h
MeO MeO
CHO
(2) 芳磺酸酯为烃化剂--引入较大的烃基
CH2OH CHOH Me2CO/HCl CH2OH CH2OH
CH2OH Me2CO/HCl CHO CH2O
2OH
CHO H37OTs/KOH/Tol C18 CH2O
>110℃,3h
C18H37OTs/KOH/Tol >110℃,3h
性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。
3. 环氧乙烷类为烃化剂（羟乙基化反应）
(1) 反应条件(环氧乙烷属小环化合物，环张力大，较活泼) • 酸催化 单分子亲核取代
a R CH CH2 O
H
R CH
CH2OH
R'OH
R CH CH2 a b O H
R CH OR'
CH2OH
b
R CH OH
CH2
R'OH
OMe OMe
COOMe
COOMe
五、螯合酚及多元酚的选择性烃化
1. 酚的螯合及其对烃化的影响 • 螯合酚 有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化时，常因分子内氢键作 用而使效果不理想。
H O O C OH
MeI/NaOH
OH
O C OMe
• 螯合酚的烃化 要克服分子内氢键的影响，必须使用较强的碱将酚转化为盐 方可。 H
副反应
• a 消除反应
(H3C)3 CX
CH3 欲制备： H3C C H3C A: (CH3)3CX+C2H5OH
Ph Ph Ph Ph Ph Ph
B-
(H3C)3 C+
C2H5
CH3 C CH2 CH3
O A B B:
(CH3)3COH + C2H5X
CH3
欲制备：
CH
A
O B
CH2CH2N
CH3
R
C H X
R'O-CH2R + 构型翻转
X
从 X的 背 面 进 攻
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1
二、酚的O-烃化
酚酸性比醇强 • 在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。 • 操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾）做去酸剂。 例： OH ArOH RX Ar O R X H2O
OH
2OH
CH OC18H37 CH2OC18H37 2
CHO CH2O
CH OC18H37 CH2OC18H37 2
EtOH/HCl
CHO
EtOH/HCl ,2h
CHOH
,2h
CHOH CH2OH
CH2O
CH2OH
化学名为：3-(十八烷氧基)-1,2-丙二醇。
作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射
CH3CH2NH2
C2H5
HBr
HCl
2. 常用烃化剂及应用
常用烃化剂： • 卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类， • 醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等 应用： • 永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如醚类、 胺类）或构建分子骨架； • 充当保护基:即保护性烃化。
O HO S OH O RO O S OR O Ar O S OR O
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
反应机理
1. 亲核取代
由电荷富余的原子(即带负电荷或未供用电子对的氧、氮及碳负离 子)向烃化剂中带正电荷的碳原子进攻。
ROH + B R'X + OR RO + HB X R'OR +
2. 亲电取代
由电荷短缺的原子(即带正电荷或具有空轨道的原子)向烃化剂中 电荷富余的碳原子进攻。
R CH OH
CH2OR'
R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基，在b处断裂产物
•
CH
碱催化 双分子亲核取代
R'O
R
CH2 OR' CH2 R CH O O R'OH RCH OH
RCH O
CH2OR' R CH
O
CH2
OR'
RCH O
CH2OR'
CH2OR' + R'O
R'OH
RCH OH
CH2OR' + R'O 一，立体位阻原因为主，反应
O O
TsOMe/MeOH 180℃, 20min
O
OMe
(100%) O
O
2．多元酚的选择性烃化
• 多元酚的烃化
多元酚及其他官能团的多元酚烃化时，可用强烈条件实现完全 烃化，也可采用适宜条件进行选择性烃化。
• 选择性烃化
HO O OMe
MeI/NaOH
MeO O OMe
O H
第二章 烃化反应
1．概念
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或 碳架上的氢原子，均称为烃化反应。 引入的烃基包括 • 饱和的、不饱和的烃基 • 脂肪的、芳香的烃基
• 含有各种取代基的烃基
• 举例
C2H5OH CH3I
NaOH
C2H5OCH3
HI
CH3CH2Br
NH3 (过量）
C2H5Cl AlCl3
O
-CN
-COOH
环合
5. 重氮甲烷烃化剂
用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应， 后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸
OH OCH3 N N Et2O
+ H2C
机理：
H2C
N N
+ ROH
H3C
N
N OR
-N2
CH3OR
OH OH 2mol CH2N2 COOH
OMe OH 过 量 CH2N2
ROH + B R'X + OR
RO
+ HB X
R'OR +
• 反应机理：SN1
慢
R-X R + R'OH
R +X
决定反应速率 快 R-O-R' H R-O-R'
消旋产物
+ H
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
•
反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X
R'O H
A B
CH-Br + HOCH2CH2 N
CH3 CH3
Xy1
△
产物
CH OH + ClCH2CH2N(CH3)2
Xy1
△
产物
2. 酯类为烃化剂
(CH3)2 SO4 ,
R O R O S O
(C2H5)2 SO4,
O
SO3R ,
O O S O
H3Cቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
SO3R 很好的离去基团
R
： TsO
制备方法: 1 2CH3 OH+H 2SO 4 SO 3Cl
CONH2
EtBr/NaOH 80~100
CONH2 (75%) OEt
O(CH2)3N(CH3)2
Cl(CH2)3N(CH3)2/Xyl 125~128
OH
O Na N ,7h
N
N
N
(57%)
CH2C6H5
CH2C6H5
Br HO OH
PhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3
Br PhCH2O OCH2Ph
降压药—甲基多巴中间体
MeO HO CHO
Me2SO4/NaOH 回流，2h
对粘膜和皮肤有强烈的刺激作 用。急性中毒：短期内大量吸 入，初始仅有眼和上呼吸道刺 激症状。经数小时至24小时， 刺激症状加重，可有畏光，流 泪，结膜充血，眼睑水肿或痉 挛，咳嗽，胸闷，气急，紫绀； 可发生喉头水肿或支气管粘膜 脱落致窒息，肺水肿，成人呼 吸窘迫征；并可并发皮下气肿、 气胸、纵隔气肿。误服灼伤消 化道；可致眼、皮肤灼伤。慢 性影响：长期接触低浓度，可 有眼和上呼吸道刺激。
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应， 当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
CH3 CH3 C
易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。
CH3 CH3
易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。
B
CH2
+
CH3 -C
CH3
CH3 C +
B
CH2
B
CH3 -C CH2
CH3
影响因素
(2) 溶剂的影响
• 醇的O-烃化 • 碱 氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。 • 溶剂 极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等 • 酚的O-烃化 • 常用的碱 氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱 • 反应溶剂 水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等
O
应 用
O NH2 C-O-CH-CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
O n-C4H9-HN C-O-CH-CH2 N(C2H5)2
丁卡因
普鲁卡因临床上常用普鲁卡因行局部浸润麻醉、神经阻滞麻醉。其表面麻醉和硬 膜外阻滞效果差，一般不采用。 丁卡因--常用其盐酸盐，为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，有麻舌感。在 水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或苯中不溶。局麻作用比普鲁卡因强，能透过 粘膜，主要用于粘膜麻醉。作用迅速，1～3分钟即生效。维持20～40分钟。
第一节
氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化 在醇的氧原子上进行烃化反应可得醚。通常简单醚采 用醇脱水的方法制备。重点为醇与烃化剂反应制备混合醚。 1. 卤代烃为烃化剂
Williamson合成

定义: 醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下， 与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson合成 合成过程
•SN2 双分子亲核取代，开环单 发生在取代较少的碳原子上
(2) 副反应及其利用
• 副反应 易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物 • 副反应的避免办法 使用大大过量的醇 • 副反应的应用 制备相应的聚醚类产物。
O
CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
影响因素
(2)RX的影响
i） 当R相同C-X极化度 活性 （∵卤素的电负性） 活性：RI>RBr>RCl>RF
ii）当X相同时 RI>RBr>RCl 成本：
ii）当X相同时 卤代丙烯, 卤苄
Cl
ii）当X相同时
OEt
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
NaOH
Cl > 卤代烷 > 卤芳烃ArX