临床药代动力学2017

对于肝血流限速药物，由于CLH＝Q
肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降
肝血流限速药物利多卡因
肝代谢活性限速药物，由于CLH＝fu×CLint，
与肝血流量无关
即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清 除率的变化也不明显 例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法 令的肝清除率下降不明显
五、 首关效应低下和生物利用度增加 导致药物的首关效应低下的原因 1，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少 2，肝内在清除率降低 3，肝摄取比下降 导致生物利用度增加的原因 首关效应低下
肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、 喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增 加显著
甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其 AUC和生物利用度变化不明显
常见的有明显首关效应的药物
维拉帕米
喷他佐辛
尼非地平
拉贝洛尔
氯丙嗪
哌甲酯
地尔硫卓
异丙肾上 腺素
右丙氧芬
阿司匹林
吗啡
哌替啶 阿普洛尔 美托洛尔
CLcr表示病人的肌酐清除率 F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数 (或分数) 计算剂量调整系数的意义 1.可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的 百分数， 2.将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损 害的程度
剂量调整系数表
尿中 排出 原形 药%
肌酐清除率（mL· min-1） 0 10 20 40 60 80 120
1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
70
80 90 100
3.3
5.0 10.0
2.8
3.7 5.7 12.0
2.3
3.0 4.0 6.0
1.9
2.1 2.5 3.0
1.5
1.7 1.8 2.0
1.3
1.4 1.4 1.5
1.0
1.0 1.0 1.0
第三节 充血性心力衰竭的药物代谢动力学 (一)药物吸收减少 充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因 心肌收缩无力 心输出量明显减少 交感神经功能亢进 PK改变 水、钠储留 静脉压升高 充血性心 力衰竭
三、 药物与血浆蛋白结合率降低 原因： 1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降 2、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、 胆红素、尿素 内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的 结合部位 危害： 血浆中游离型增多 ，容易导致药物过量 和中毒
四、 肝血流量减少
肝硬化时肝血流量减少的原因
正常人肝血流量为心输出量的1/4， 约1.5 L/min 肝血流的75%由门静脉供给，25％来自肝 动脉 肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静 脉血流的50－75％不经肝而进入大循环， 导致肝血流量明显减少。
（三） 药物的代谢发生改变 主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其 消除速度发生变化。 肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物
主要代谢反应类型 氧化反应 还原反应 乙酰化反应 氢化可的松 异烟肼 普鲁卡因胺 肼屈嗪 胰岛素 普鲁卡因 ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ 药物 安替比林 苯妥英 消除速度 ↑ ↑
2．蛋白结合率
药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱 普奈洛尔的分子量259，但蛋白结合率高达90％～94％， 因此不容易被透析所排除
肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加， 因此通过透析膜的比例也增加
3．水溶性
水溶性大的药物容易被排除
4．分布容积
分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血 液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除
肠黏膜水肿、 吸收减少、 淤血、 生物利用度 胃排空速度减慢、 降低 肠管蠕动运动减弱、 胃肠道分泌液的减少
(二)表观分布容积减少
理论上 浮肿而导 致血管外 组织液增 加 肝脏淤血导 致肝功能下 降而使白蛋 白合成减少 血浆蛋白结合率下降， 游离型药物浓度增大
表观分布容积增大
临床上 有效循环血量的 明显减少
10
20 30 40 50 60
1.1
1.3 1.4 1.7 2.0 2.5
1.1
1.2 1.3 1.6 1.8 2.2
1.1
1.2 1.3 1.5 1.7 2.0
1.1
1.1 1.2 1.4 1.5 1.7
1.1
1.1 1.2 1.3 1.3 1.4
1.0
1.1 1.1 1.1 1.2 1.3
1.0
GFR下降 肾清除率减少
肾血流量减少
(五)首关效应减少、生物利用度增加
肝CYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效 应减少，生物利用度增加 心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物 利用度增加、t1/2延长、AUC明显增加
（六）药物的排泄减少
初期代偿 失代偿 肾血流量的低下对肾小球滤 过率影响不大
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示： CLH＝Q×fu×CLint/(Q +fu×CLint) （式1）
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。
定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中 游离药物浓度的比值
基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整
1.肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的2/3～1/2，或 给药间隔时间延长至正常的1.5～2倍； 2.中度障碍时，药物维持量减为正常量的1/2～1/5，或给药间隔 延长至正常的2～5倍； 3.重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的1/5～1/10，或 给药间隔延长至正常的5～10倍
药物在体内蓄积
第二节 肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分 泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程
（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变
肾功能 障碍 肾功能 障碍
尿 毒 症
胃 炎
消化道管 壁水肿
药物的吸 收减少
肾脏对废物 的排泄功能 下降
生物利用度降低
第13章 疾病状态下的 临床药物代谢 动力学
概述
生理条件的改变 病理改变
直接影响药物的 体内过程
对药物代谢动力学的影响较大的疾病
1，肝功能障碍 2，肾功能障碍 3，充血性心力衰竭 4，内分泌疾病
第一节 肝功能异常时临床药物代谢 动力学的改变 肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素 1. CYP含量和活性下降
哌唑嗪
米帕明 氢化可的 松 螺内酯
利多卡因
色甘酸钠 多塞平 去甲替林
硫酸甘油
普萘洛尔 左旋多巴 丙米嗪
乙酰氨基 酚 氯美噻唑
咪达唑仑 甲睾酮
基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项
1.药物的肝清除率下降、 2.蛋白结合降低 3.Cmax和AUC增大 4.药物的血浆半衰期延长 为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行 调整
3．生物转化 甲亢 肝药酶活 性增加 药物代谢 速度加快 清除率加大， 半衰期缩短
普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50％ 甲低 代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长 原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关 如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期 可延长
4．排泄
甲亢
常用的调整剂量方法
1,减少给药剂量而给药间隔时间不变 2,延长给药间隔时间而剂量不变 3,既减少给药剂量又延长给药间隔
无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数(dosage adjustment coefficients)，即肾脏排出给药剂量的 百分数(或分数)
剂量调整系数的计算公式 剂量调整系数=1-F(1- CLcr/100)
表观分布容积减少
给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表 观分布容积约减少50％
(三)药物的代谢能力下降
充血性心 力衰竭 肝脏淤血、 低血氧症 营养不良 CYP活 性下降 肝内在 清除率 下降
氨替比林的血浆清除率下降19％， 半衰期延长40％。AUC增大32％
(四)脏器血流减少，药物消除变慢
肝血流量减少 肝药酶活性降低， 利多卡因 消除速率下降 肝清除率下降， 总体清除率减少 血中浓度上升
肾功不全时消除半衰期发生变化的药物
消除半衰期（hr） 药物 阿莫西林 头孢呋辛 庆大霉素 红霉素 四环素 环丙沙星 氧氟沙星 氟康唑
肾功正常者
1.0 1.6 2.7 1.8 6.0 4.6 5.5 25.0
肾功不全者
12.5 14.0 42.0 3.2 65.0 8.0 32.5 125.0
地高辛
当fu×CLint>>Q时，根据式1， CLH＝Q
即药物的肝清除率与肝血流量相等。 符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物 （flow－limited drug） 当fu×CLint<<Q时，根据式1，CLH＝fu×CLint
符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity －limited drug）
二、 肝清除率下降 肝疾患时肝清除率明显降低 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP 的量和功能明显降低，肝内在清除率下降 肝血流量大幅度下降
肝硬化时半衰期延长的药物
正常人（h） 氯霉素 4.6 地西泮 46.6 茶碱 6.0 加大了药物中毒的危险性
肝硬化（h） 10.45 105.6 28.8
肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出 小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高 压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低
第四节 内分泌疾病的药物代谢动力学
一、甲状腺疾病的药物代谢动力学
主要包括甲状腺功能亢进(甲亢）和甲状腺功能低下 （甲低）
1．吸收 甲亢 1）胃排空速度加快 普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快
依那普利 阿替洛尔
30.0
24.0 6.0
85.0
40.0 15.0
（六） 血液透析对药代动 力学的影响 血液透析时，除了对机 体有害的物质被排除外， 使用中的药物也有被排 除的可能
影响药物在血液透析中被排除的因素 1．分子量的大小
分子量<500的药物容易在透析中被排除
如万古霉素（分子量3300）、肝素（分子量 6000～20000）几乎不被透析所清除
水解反应
（四）药物的排泄发生改变 经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影 响较小 经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对 药物排泄的影响较大 主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PK的变化 1，消除变慢、消除半衰期延长 肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄 积在体内 2，Cmax和AUC增大、药理作用增强 3，易产生毒性反应
2. 肝清除率下降 3. 药物与血浆蛋白结合率降低
4. 肝血流量减少
5. 首关效应低下和生物利用度增加
一、 CYP含量和活性下降 急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度改变
慢性肝病、肝硬化时CYP活性明显下降
(一）CYP含量减少 在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为 正常肝的63％、36％和47％ （二)CYP的活性下降 肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、 CYP3A4的活性均明显降低
2）肠蠕动加快 药物吸收增加 药物吸收减少 甲低 消化道运动减弱
某些药物的吸收速度下降
普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少
2．分布 甲亢 表观分布容积增加
血浆白蛋白 a1一AG 血浆蛋白 结合率 游离型 药物 表观分布 容积增加
表观分布容积不变 苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶 甲低 表观分布容积可减少 如地高辛 表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高
如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类
肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（％） 药物 苄星青霉素 头孢唑啉 氯贝特 氯唑西林 双氯西林 氟氯青霉素 呋塞米 吲哚美辛 美托拉宗 萘普生 戊巴比妥 苯妥英 吡咯他尼 水杨酸 磺胺甲恶唑 华法令 肾机能正常 66 85 97 95 97 94 96 90 95 99.8 66 88 94 87 66 99 肾机能低下 44 69 91 80 91 92 94 90 90 99.2 59 74 88 74 42 98
血氨 影响口服药物从胃肠道的吸收
双氢可待因的AUC比正常人的AUC高70％
（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 药物的血浆蛋白结合率降低 原因
1，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白 数量减少，药物的蛋白结合位点数下降
2，诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、 肽类等)以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物 与白蛋白的结合部位 3，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型 改变，使药物的亲和力降低 蛋白结 合降低 游离型药物 升高 分布容积 增大