层状液晶的流变性质和释药行为研究

层状液晶的流变性质和释药行为研究
王仲妮1，赵静1，周
武1，魏西莲2，吴同浩1
（1.山东师范大学化学化工与材料科学学院，农药医药中间体清洁生产教育部工程技术中心，山东济南
250014；2.聊城大学化学化工学院，山东聊城252059）
收稿日期：2010-11-23
基金项目：国家自然科学基金（363，3）
作者简介：王仲妮（6），女，教授，硕士生导师，从事胶体与界面研究z @溶致液晶作为一种表面活性剂缔合结构，具有包载药物分子的能力和良好的生物膜渗透性，因此被用作多种药物的载体体系[1]。

溶致液晶作为药物载体不仅可增强药物的稳定性，提高药物的溶解度和生物利用率，而且对于某些药物，还起到缓释、控释的目的。

溶致液晶载体与药物分子之间的作用非常复杂，药物载体进入活体后在体内流动，同时有来自各方面的挤压和振荡，致使作为药物载体的液晶产生应力或
应变，引起流变性能变化，并影响药物释放动力学[2]。

因此，载体溶致液晶流变性质的研究具有理论和实际的意义。

水杨酸类抗炎药是非固醇类抗炎药物中应用最早、最广泛的一类，包括水杨酸、水杨酸钠和乙酰水杨酸等，也是最早治疗风湿和痛风的药物。

本文测定非离子表面活性剂十二烷基聚氧乙烯聚氧丙烯醚形成的层状液晶的流变性质，并研究水杨酸钠在层状液晶
摘要：目的
研究非离子表面活性剂十二烷基聚氧乙烯聚氧丙烯醚（C 12E 4P 5）形成层状液晶的流变性质和药物释放行
为。

方法用T A-2000ex 流变仪测定25℃时层状液晶稳态和动态流变性质，用透析试验研究层状液晶中水杨酸钠的体外释放。

结果流变研究表明，随着C 12E 4P 5浓度的增加，液晶的储能模量和损耗模量增大，其结构的稳定性增强。

体外释放研究表明，水杨酸钠包裹到液晶相后释药行为发生改变，表现明显的缓释特征，且遵循一级释药动力学方程。

随着C 12E 4P 5浓度增大或体系载药量减小，药物的释放速率增大。

结论C 12E 4P 5/水层状液晶体系可作为药物的缓释载体。

关键词：十二烷基聚氧乙烯聚氧丙烯醚；层状液晶；流变性质；水杨酸钠；缓释中图分类号：R94
文献标识码：A
文章编号：1672-979X （2011）05-0157-05
Rheological Proper ties and Drug Release Behavior of the Lamellar Liquid Crystals
WANG Zhong-ni 1,ZHAO Jing 1,ZHOU Wu 1,WEI Xi-lian 2,WU Tong-hao 1
(1.Engineering Research Center of Pesticide and Medicine Intermediate Clean Production,College of Chemistry,Chemical Engineering and Materials Science,Shandong Normal University,Jinan 250014,China;2.College of Chemistry and Chemical Engineering,Liaocheng University,Liaocheng 252059,China )
Abst ract:Obj ective To study the rheological properties and drug release behavior of the lamellar liquid crystals formed by nonionic surfactant dodecyl polyoxyethylene polyoxypropylene ether(C 12E 4P 5).Methods The steady and dynamic rheological properties of the lamellar liquid crystals were studied by TA-2000ex rheometer at 25℃,and the in vitro release behavior of sodium salicylate solubilized in the lamellar liquid crystals was investigated via dialysis experiment.Results The rheological investigations showed that the storage and loss moduli increased with the increase of C 12E 4P 5concentration,reflecting the stability of the liquid crystals.The release profiles for sodium salicylate exhibited controlled release feature,following the rst-order release kinetics.In the sodium salicylate carried lamellar phases,the release rate decreased obviously.Moreover,with the increase of surfactant concentration or the decrease of the content of sodium salicylate solubilized,the cumulative release increased.Conclusion The lamellar liquid crystals formed in C 12E 4P 5/H 2O system can be potential controlled release carriers.
Key Wor ds:dodecyl polyoxyethylene polyoxypropylene ether;lamellar liquid crystals;rheological properties;sodium salicylate;controlled release
107102107081194-E-mail:hongniw
中体外释放及其释药动力学，对层状液晶作为药物的缓释载体进行了探索性研究。

1材料与方法1.1药品及仪器
十二烷基聚氧乙烯聚氧丙烯醚（C 12E 4P 5，Henkel Chemical Company ，纯度≥99%）；水杨酸钠（NaSal ，天津大茂，纯度≥99.5%），如图1所示；磷酸二氢钠（NaH 2PO 4，分析纯，淄博化学试剂厂）；磷酸氢二钠（Na 2HPO 4，分析纯，莱阳精细化工厂）；二次蒸馏水。

TU-1901双光束紫外可见分光光度计（北京普析）；HYJ-2C25D 磁力搅拌器（金坛华城恒益）；JJ-2增力电动搅拌器（金坛医疗仪器厂）；TA -2000ex 旋转流变仪（美国TA
）；透析袋（自制）。

A
A ：十二烷基聚氧乙烯聚氧丙烯醚；
B ：水杨酸钠
图1
所用表面活性剂与药物的分子结构示意图1.2液晶样品的配制
选择非离子表面活性剂C 12E 4P 5与水相的重量比分别是6.5:3.5（S 1）、6:4（S 2）和5.5:4.5（S 3）混合，60~70℃下搅拌，充分混匀，3000r/min 离心5min 。

实验温度（25℃）静置6d ，充分建立溶致液晶结构。

将C 12E 4P 5、水和一定量水杨酸钠放入比色管中，同上述方法操作，制备载药液晶样品。

1.3流变性质的测定
用旋转流变仪测定流变性质。

测量夹具选择直径20mm 锥角2。

的锥板。

振荡测量过程中测量温度的最大允许偏差±0.1℃。

样品在传感器中恒温10min ，轻轻刮去锥板夹具周围逸出的样品（避免边缘效应）后开始测量。

频率1.0Hz 和实验温度（25℃）下，先对样品进行应力扫描，确定体系线性黏弹性区，选择线性黏弹
区内一个固定应力值，在0.08rad/s ~200rad/s 频率范围内对样品进行频率扫描。

1.4药物含量测定方法学研究
1.4.1测定波长的确定精确配制一定浓度的水杨酸钠及相应的空白液晶溶液，紫外-可见分光光度计扫描，寻找水杨酸钠的最大吸收峰并检查辅料干扰。

1.4.2标准曲线的建立在最大吸收波长处测定系列浓度药物溶液的吸光度（A ），绘制标准曲线并得到曲线方程。

1.4.3回收率精密称取水杨酸钠适量，加入到空白液晶体系中，取一定量样品，照标准曲线项下所述方法配制并在相应的波长下测定A ，计算药物含量。

通过药物加入量和测定量计算回收率。

1.4.4精密度配制一定浓度的水杨酸钠溶液1份，连
续5次在最大吸收波长处测定A ，计算其相对标准偏差。

配制相同浓度的水杨酸钠溶液5份，测定其A ，
计算RSD 。

1.5水杨酸钠载药液晶的体外药物释放研究
采用透析法研究载药液晶的药物释放，将样品置于透析袋中并加入PBS 缓冲溶液。

将透析袋放入盛有200mL 缓冲液的广口瓶中，置于25℃水浴中，在袋
外轻微搅拌。

每隔一定时间，从袋外取一定量透析液，经紫外分光光度计测量其A 并计算其累计药物释放量。

测毕倒回广口瓶，直到A 不变，即视为达到扩散平衡。

按同样方法，测定同浓度水杨酸钠水溶液不同时刻的A 并计算其累计药物释放量。

按下式计算药物累积释放率（Cumulative Release ，CR ）。

取样时间内累计药物释放量
药物累积释放率CR=
×100%
药物载体中药物总量
2结果与讨论2.1稳态流变行为
稳态流变性质说明流体抗剪切能力的大小。

剪切黏度越大，抗剪切能力越强。

载有药物的溶致液晶在有剪切的环境（如活体）下，抗剪切能力强的液晶可较长时间稳定存在，有利于载体里药物的连续缓慢释放。

弹性模量和黏性模量反映液晶的黏弹性信息及其结构稳定性。

通常液晶弹性越好，液晶界面膜越稳定，对所增溶药物的缓释作用亦越强；而高黏性的液晶（如立方相）具有载药量大的特点[3]。

基于此，我
们开展了目标液晶体系流变性质的研究。

图2为层状液晶（S 1,S 2,S 3）在25℃的稳态流变曲线，在剪切速率为0.1s -1时3个样品的剪切黏度（η）列于表1中。

流变曲线表明：（1）3个样品的黏度均随剪切速率的增加而下降，表现为剪切稀释流体行为。

可以解释为由于层状液晶由一层层的片状结构组成，可沿水相在任何方向上发生滑动。

因此在剪切作用下，样品的内部微观结构单元的定位与剪切方向平行，使层间发生滑动，导致黏度下降[4]。

（2）随着层状液晶中表面活性剂浓度的增加（S 3→S 2→S 1），剪切黏度η逐渐增加。

这是由于随表面活性剂浓度增大，层状液晶中的“自由水”减少，液晶层间滑动的程度减小，使胶束间的作用力增大，液晶结构强度增强。

表1层状液晶（S 1,S 2,S 3）的流变参数（25℃）
样品η/Pa s
（γ=0.1s –1
）
G ′/Pa （ω=1rad/s ）
G ″/Pa （ω=1rad/s ）
S 1
S 2S 3
141.2
77.235.7
262.8213.583.2
23.520.610.1
2.2动态流变行为
为了解振荡对液晶相结构的影响，进一步开展了动态流变性质的研究。

在线性黏弹区内对液晶相展开动态扫描，研究层状液晶的储能模量G ′、损耗模量G ″和复合黏度│η*│随振荡频率ω的变化。

代表性样品S 1的动态流变曲线如图3所示。

体系的复合黏度随频率几近线性减小。

在整个频率范围内，G ′大于G ″一个数量级左右，且G ′随着振荡
频率增加变化不大。

随着频率升高，G ″出现一个最小值，这与典型的弹性gel -l ike 体系的流变谱图相一致[5]。

样品S 1，S 2和S 3的模量值列于表1，由此可见，随着表面活性剂浓度的增加（S 3→S 2→S 1），G ′和G ″的值均增加。

模量值反映了液晶片层之间的相互作用，在一定温度下，当层与层之间的距离越小，相互作用越强，模量值越大[6-7]。

因此，随着水含量的增加，表面活性剂分子在胶团中的排列紧密程度逐渐下降，动态模量降低，结构稳定性下降。

流变测量表明，所研究的液晶样品都具有一定抗剪切能力，反映了其较稳定的聚集体结构，推断其作为药物在有剪切作用的情况下，能够较长时间稳定存在；同时液晶聚集体内部排列紧密的极性基团对水溶性药物的排斥作用较大，因而可望实现对水溶性药物较完全释放。

图3样品S 1储能模量（G ′，■）、损耗模量（G ″，□）和复合黏度（│η*│，☆）与频率的关系（25℃）
0.1
1
10
100
101001000G
'，G ''/P a ，|η*|/(P a s )ω/(rad/s)
2.3测定方法学的建立
2.3.1测定波长的确定水杨酸钠及相应的空白液晶溶液的紫外-可见光谱扫描如图4，由图4可见水杨酸钠有3个吸收峰207，231和295nm ，由于空白液晶在200nm 处有一定吸收，并且水杨酸钠在第3个吸收峰的峰形最好，因此选择第3个吸收峰（295nm ）作为用来测定水杨酸钠缓释率的吸收波长，此处空白液晶对药物分子的吸收基本不产生干扰。

2.3.2标准曲线测定水杨酸钠在磷酸盐缓冲溶液中系列浓度的吸光度A 295，得水杨酸钠的标准曲线：A=21.98C+0.002，r=0.9991；其中，A 表示吸光度数值；表示药物浓度。

33回收率结果见表，由表可见，测定方法的回
0.11
101001000
0.1
1
10
100
1000
γ/（s -1）
■S 1，●S 2，▲S 3
图2层状液晶（S 1，S 2，S 3）在25℃时剪切黏度
（η）与剪切速率（γ）关系
η
/
(P a s )C 2..2
200
250
300
350
400
0.00.5
1.01.5
2.0
2.5
3.03.5a
b
A
λ/nm
图4空白液晶(a)和水杨酸钠(b)紫外光谱图
表2回收率实验结果
加入浓度/mg mL -1测定浓度/mg mL -1回收率/%1 1.734×10-3 1.692×10-397.62 2.737×10-3 2.693×10-398.43 3.413×103 3.375×10-398.94 4.419×103 4.330×10-398.05
5.730×10
3
5.649×10
-3
98.6
收率良好。

2.3.4精密度水杨酸钠溶液连续测定5次A ，RSD=0.11%；5份相同浓度水杨酸钠溶液分别测定其A ，RSD=0.13%，测定方法的精密度符合要求。

2.4药物体外释放研究
2.4.1液晶体系中C 12E 4P 5浓度对药物释放的影响通过透析试验，考察不同浓度C 12E 4P 5形成的载药层状液晶（S 1,S 2,S 3）的体外释放，并与水杨酸钠溶液的释放进行比较，其释放曲线如图5所示。

水杨酸钠水溶液的药物释放快速且完全，表明透析袋对药物的扩散阻碍很小[8]。

从累积释放率曲线可以看出，层状液晶体系释放分为两步：（1）在最初240min 内，药物释放速率很快，这是由于黏附在液晶载体上的药物分子扩散的结果。

（2）240min 以后药物释放速率开始变慢，这是包载于液晶中药物分子的释放，释放速率明显低于初始阶段。

由图5还可见，相同的时刻，不同体系中水杨酸钠的释药率有一定差别，随着体系中C 12E 4P 5浓度的增加，释药速度变快。

通常如果层状液晶的结构越稳定，则其层间距越小，水层越薄，表面活性剂极
性基团之间的距离亦越小[5,9]。

因此，结构最稳定的S 1相中排列紧密的极性基团对水溶性水杨酸钠的排斥作用较大，使得水杨酸钠分子释放加快，且释放较为完全。

t /min
载药量：0.73%◆，1.31%■，2.61%▼
图6S 中载药量对释药率的影响（5℃，实线由一级
动力学拟合得到）
t /min
★水杨酸钠溶液，■S1，●S2，▲S3
图5水杨酸钠在不同体系中的释放曲线（25℃，实
线由一级动力学拟合得到）
C
R /（%）
0100200300400500600700800900
20
4060
80
100
2.4.2载药量水杨酸钠释放行为的影响选择样品S 1进行缓释实验，改变S 1中的载药量，分别为0.73%，1.31%和2.61%，按照前述方法测定其释放曲线，结果见图6。

由图6可知，随着载药量提高，药物释放速率变慢。

但是载药量的提高带来释药不完全的问题。

当载药量为0.73%，200m i n 时药物累积释放约90%，在300min 左右基本释放完全；而当载药量为2.61%，200min 时药物释放约28%，900min 的药物释放约为54%，有近半数药物无法释放。

C
R /%0
100200300400500600700800900
020406080
10012
2.4.3药释动力学方程为进一步了解水杨酸钠在液晶中的释放行为，用一级动力学方程拟合药物释放过程[10]：
F=a-be-t/c
其中，F为释药率；t为释药时间；系数a表示所
考察释药时间内（本实验为900min）C
12E
4
P
5
形成层
状液晶的最大释药率；c–1指的是一级动力学常数。

图5、图6中药物释放曲线拟合的一级动力学方程列于表3。

由表3可知，在相同载药量下，不同液晶载体中以S
1
体系的系数a最大，亦即释药率最大。

对同一载体不同载药量的3个体系，其药释行为遵守药物释放动力学规则：液晶相中的载药量越少，释药率越高。

拟合的曲线相关系数达到0.99，具有很好的相关性，因此药物释放行为符合一级动力学方程，反映了该层状液晶体系的释药机制是一种以扩散为主的过程[10-11]。

表3层状液晶释药动力学的一级方程拟合
样品载药量/%一级动力学方程相关系数R2
S1 S2 S3 S1 S1 S11.31
1.31
1.31
0.73
1.31
2.61
F=93.2-90.3e-t/58.3
F=90.6-93.3e-t/193.9
F=80.5-82.3e-t/198.7
F=97.8-93.2e-t/60.7
F=93.2-90.3e-t/58.3
F=55.5-53.8e-t/281.4
0.9904
0.9964
0.9941
0.9899
0.9965
0.9964
3结论
本文对非离子表面活性剂十二烷基聚氧乙烯聚氧
丙烯醚（C
12E
4
P
5
）形成的层状液晶的流变性质和水杨
酸钠的释放行为进行了研究。

负载水杨酸钠的层状液晶在PBS中主要以扩散形式释放药物，符合一级释药动力学。

动态流变表明，随着层状液晶中表面活性剂浓度的增加，液晶相的模量值越高，液晶结构越稳
定。

在体外释药过程中，构筑液晶的C
12E
4
P
5
浓度越
大，动力学系数a越大，最终的释药率越高。

对同一液晶载体，载药量越大，其药物释放速率越慢，但累积释药率越低。

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本刊要求文稿具有科学性、创新性和时效性。

立论正确，文字简练，数据可靠。

文稿内容涉及食品与药品的研究、生产和应用，侧重生物科技方面的研究成果。

包括新产品及新生物活性物质的研发，生产工艺和新技术应用，分析检验和质量控制，药理或功能实验，临床试验及食品卫生等。

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一般不超过3000字。

综述对某一领域或专题有前瞻性和独到见解的分析和评价。

一般不超过6字。

000。