细胞生物学功能与相关疾病研究进展

生理科学进展 #$$& 年第 )% 卷第 ! 期
・ )’・
・小 专 论・
少突胶质细胞生物学功能与相关疾病研究进展 !
# 胡建国! " 陆佩华! " 徐晓明!，
（ ! 上海第二医科大学神经生物学实验室， 上海 #$$$#% ；# 肯塔基脊髓损伤研究中心， 肯塔基 &$#’# ， 美国）
摘要" 长期以来认为， 少突胶质细胞的作用仅限于形成中枢神经系统髓鞘。但近年的研究表明， 少 突胶质细胞也可分泌一些神经营养因子和生长因子， 并表达多种轴突生长抑制分子， 在生理和病理 状态下广泛发挥作用。少突胶质细胞与多发性硬化症、 创伤性脊髓损伤、 少突胶质细胞瘤等中枢神 经系统疾病密切相关， 参与这些疾病的病理过程。少突胶质细胞移植有望成为治疗中枢神经系统 脱髓鞘疾病的新策略， 目前， 已在动物实验中取得令人鼓舞的进展。 关键词" 少突胶质细胞； 生物学功能； 中枢神经系统疾病； 细胞移植 中图分类号" ()#’* # " " 中枢神经系统的细胞由神经元和胶质细胞组 成， 胶质细胞又包括星形胶质细胞、 少突胶质细胞和 小胶质细胞。长期以来， 认为少突胶质细胞的主要 功能就是形成中枢系统轴突的髓鞘、 营养和保护轴 突， 但近年的研究发现少突胶质细胞尚有为中枢神 经系统提供神经营养因子和生长因子、 表达轴突生 长抑制分子等其它作用。在临床上， 少突胶质细胞 与多发性硬化症、 脊髓损伤等中枢神经系统疾病关 系密切。本文就少突胶质细胞的生物学功能、 与临 床疾病的关系， 以及少突胶质细胞移植治疗脱髓鞘 疾病的研究进展作一简要综述。 一、 少突胶质细胞的生物学功能 （ 一） 形成中枢神经系统轴突的髓鞘
生理科学进展 #NNJ 年第 KM 卷第 6 期
・ J6・
群少突胶质细胞前体， 这些胶质细胞前体在体内高 表达 !"# 硫酸软骨素蛋白多糖和血小板来源的生 （ $%"&’! ） ， 提 示 (!) 内 !"# * + 长因 子 受 体 ! ［ -］ $%"&’, * 的胶质细胞前体有助于胶质瘤的发生 。 ./0"# 被认为是与少突胶质细胞系细胞特化有 关的转录因子， 1,234 等
以原位杂交技术检测了
./0"# 在脑肿瘤上的表达， 结果发现所有少突胶质 细胞瘤均为 ./0"# 阳性， 而在非少突胶质细胞系肿 瘤上未检测到 ./0"# 。这是少突胶质细胞瘤起源于 少突胶质细胞前体的又一有力证据， 也提示 ./0"# 有可能作为少突胶质细胞瘤诊断的有用标志。 （ 四） 其它
［ 6］
［ !］
保持分裂能力。接着， 这些前胶质细胞分化为未成 熟少突胶质细胞并准备形成髓鞘。启动髓鞘化的重 要步骤之一是少突胶质细胞突起的伸展， 突起的延 伸使其能与轴突接触。 （ 二） 分泌神经营养因子， 促进神经元和胶质的 存活及功能发挥" 近年来的研究发现， 纹状体的少 突胶质细胞或来自这些细胞的条件培养基 （ +, ） 可 增强黑质神经元的存活。与此相似， 视神经中的少 突胶质细胞或用其制备的 +, 能明显增强视网膜神 经节细胞的存活， 基底前脑少突胶质细胞或用其制 备的 +, 可增强基底前脑胆碱能神经元的数量， 而 皮质内少突胶质细胞或用其制备的 +, 可促进皮质
Fra Baidu bibliotek
7 少突胶质细胞还与一些遗传性
疾病相关。天冬氨酸酰基转移酶可降解 !8乙酰天 冬氨 酸， 该酶的缺陷可引起卡纳范病 （ (,9,:,9 ;< 病） ， 其生化特征是产生 !8乙酰天冬氨酸尿 。(,9,8 :,9; < 病还可引起成髓鞘功能低下和大脑海绵状退 化。=249>,? 等在培养的未成熟少突胶质细胞中检 测到异常水平的 !8乙酰天冬氨酸， 提示这种少突胶 质细胞发育中的代谢异常可能与该病的病理生理学 有关。克拉贝病 （ @2,AA4; < 病） 也是一种累及少突 胶质细胞的遗传性疾病， 该病可发生髓鞘质和少突 胶质细胞退化， 为毒性代谢产物神经鞘氨醇半乳糖 苷的积累所致 。 三、 少突胶质细胞移植治疗 !"# 脱髓鞘病 少突胶质细胞在中枢神经系统轴突髓鞘化中扮 演关键角色，1) 和创伤性脊髓损伤的损伤部位髓 鞘修复失败正是由于损伤区域少突胶质细胞的丢失 或失去正常髓鞘化所致。因此， 近年来许多学者意 识到少突胶质细胞移植治疗脱髓鞘疾病的可能性， 尝试了一些动物实验， 并取得了令人鼓舞的结果。 655B 年， C,2D4EE 等将人 (!) 来源的少突胶质细 胞植入鼠脑内脱髓鞘部位， 但移植的细胞未能形成 髓鞘。其 后 的 移 植 试 验 大 多 使 用 少 突 前 体 细 胞。 655F 年，G<H39I<, 等将以快蓝标记的少突胶质细胞 的 .6 前体 ("J 细胞系移植到出生 K L M 天的髓鞘 缺陷大鼠脑中， 移植后两周检查鼠脑发现， 植入的 ("J 细胞具有广泛的迁移能力并可合成髓鞘质的成 分。超微结构分析表明在髓鞘质缺陷大鼠胼胝体、 小脑和脑干等脑区均有轴突髓鞘质的形成。#NN6 年， 他们又对 (!) 脱髓鞘的成年小鼠模型进行 ("J 少 突胶质细胞前体移植。 将 (" J 细 胞 单 独 或 以 66 "6 的比例与 O6NJ 细胞共移植后， 移植的细胞在 正常和 (!) 脱髓鞘的鼠脑中存活并迁移。未经细 万方数据 胞移植治疗的病鼠轴突裸露， 髓鞘质广泛缺乏； 而
究还发现， 来自少突胶质细胞的 +, 可激活神经元
［ )］ ,345 6 780 途径， 从而使神经元轴突的长度增加 。
应用生长 因 子 的 中 和 抗 体 进 行 的 阻 断 试 验 表 明， 9:;<、 ;=>) 和胰岛素样生长因子>! （ ?@<>! ） 等是支 持神经元生长的少突胶质细胞来源的生长因子 （ :A. 等* !’’B ， -./0.12 等* #$$! ） 。 随着研究的深入， 迄今通过原位杂交和免疫细 胞化学等技术已鉴定出数种少突胶质细胞分泌的神 经营养因子和生长因子， 除上述神经营养因子外， 少 突胶质细胞还产生神经生长因子 （ ;@< ） 、 神经调节 素 （ ;(@2 ） 、 胶质细胞来源的神经营养因子 （ @:;> <2） 、 转 化 生 长 因 子>! （ =@<>!2 ） 、 成纤维细胞生 长 因子>’ （ <@<>’ ） 和肝素结合的上皮生长因子样生
。
I43J5FKL （ ’... ） 的研究发现， 在慢性 ;C 病人的 脑损伤部位， 少突胶质细胞前体很少分化， 这与 ;C 后期髓鞘修复失败相吻合。在 ;C 新近脱髓鞘的部 位有一群与众不同的少突胶质细胞， 这些细胞形体 小而圆， 核小而致密， 表达 %/3G 和 ;>%， 但缺少突 起， 提示这些细胞是髓鞘丢失过程中幸存的成熟细 万方数据 胞， 即脱髓鞘的少突胶质细胞。这些脱髓鞘的少突
［ A］ 细胞前体没有迁移到损伤部位 。这些结果表明，
。因此， 分泌营养
因子可能是少突胶质细胞发挥生理作用的一个重要 方面， 营养因子可介导少突胶质细胞与神经元之间、 少突胶质细胞之间相互作用， 从而形成并维护功能 性神经环路。 （ 三）表达抑制性蛋白， 阻止神经纤维过度生长 研究发现， 已分化的少突胶质细胞可通过接触 抑制， 阻止神经纤维的生长。当生长锥与少突胶质 细胞相遇时， 通过丝状假足的接触， 迅速、 持久地诱 导生长锥活动的停滞， 继而发生生长锥的结构坍塌， ( ) * 的生长锥收缩。抗神经纤维生长抑制蛋白 +,# *- 和 +,#’-. 的单克隆抗体 +,#( 可阻断该接触抑制 现象， 表明少突胶质细胞表达的神经生长抑制蛋白 起控制轴突过度生长的作用 （ "/012345 等6 (77. ） 。 目前， 已知少突胶质细胞表达的此类抑制性蛋白有 硫酸软骨素蛋白多糖#’ （ +%#’ ） （ 89:0 等6 ’..’ ） 、 髓 鞘相关糖蛋白 （ ;<% ） 、 +4=4#< 和少突胶质细胞#髓 鞘糖蛋白 （ >;=? ） 等。有研究表明， ;<%、 +4=4#< 和 >;=? 可能通过与神经元上的一个共同受体 +4# =4AA 受体 （ +=B） 结合并传导信号级联反应， 抑制神 经元轴突的生长。神经纤维生长抑制蛋白的生理意 义可能是对已生长的中枢神经纤维束起界限作用， 以免后来生长的纤维束侧枝长入结构已完好的纤维 束中。但是， 在成年 8+C 损伤后的病理条件下， 这 些抑制性蛋白却成为妨碍轴突再生的一个重要因素 （ D4E:0FG40F 等6 ’..’ ） 。 二、 少突胶质细胞与疾病 （ 一） 多发性硬化症 （ ;C ） H ;C 是中枢神经系 统慢性炎症性脱髓鞘病， 其病因涉及病毒和自身免 疫性因素。现已明确 ;C 病理进程主要包括： （(） 原 发性脱髓鞘， 此时很少有少突胶质细胞的损伤； （’） 脱髓鞘过程中少突胶质细胞的广泛丢失； （*） 原发 性少突胶质细胞损伤并导致继发性脱髓鞘； （@） 大 量的巨噬细胞被激活， 引起非选择性的组织损伤， 不 仅累及髓鞘质还涉及轴突和星形胶质细胞
［ Q］ 尚有其它途径， 8/J9/ 等 发现脊髓损伤后少突胶
质细胞、 星形胶质细胞、 小胶质细胞和凋亡的胶质细 胞短暂表达 &/J 和神经营养素受体 ?Q- 蛋白， 且证 实与 &/J 和 ?Q- 相关联的下游 G/J?/J:J * 和 G/J?/J:J R 在凋亡高峰时处于激活状态， 而 G/J?/J:J R 的抑制 剂 &S,T#S 则降低。因此推断， 创伤性脊髓损伤后的 轴突退变与胶质细胞特别是少突胶质细胞的凋亡有 关， 而 &/J 和 ?Q- 死亡受体的激活可能参与凋亡过 程的启动。 （ 三） 少突胶质细胞瘤 H 原先认为来源于少突 胶质细胞的胶质瘤较少见 （ 不到颅内肿瘤的 (.U ） ， 但后来的研究显示， 少突胶质细胞瘤比以前认为的 更常见。最近证明， 少突胶质细胞瘤可能起源于一
" 包绕
神经元的存活。此外， 视神经中的少突胶质细胞或 其 +, 还能增加培养的视网膜神经节细胞自发的兴
［ #］ 奋性突触后电位的频率和强度 。 -./0.12 等的研
在轴突周围的髓鞘构成了脊椎动物神经系统内的大 量膜结构， 髓鞘高脂低水的独特成分使轴突具有电 绝缘的特性，其独特的节段状结构使脊椎动物神经 系统细纤维能跳跃式传导神经冲动。因此， 脊椎动 物神经系统髓鞘具有高速、 精确传导长距离信号及 节约空间的优点。 髓鞘由成髓鞘胶质细胞延伸的胞质膜所构成， 在中枢神经系统， 髓鞘形成细胞是少突胶质细胞。 这些细胞由胞质膜发出 “ 帆样” 突起， 每一个突起构 成髓鞘的一个结间段， 突起呈螺旋状缠绕轴突， 形成 同心圆状板层。一个少突胶质细胞能髓鞘化几个轴 突。目前， 对髓鞘形成的详细机制知之甚少， 但已知 髓鞘形成涉及三个连续的阶段： （! ） 少突胶质细胞 迁移到将被髓鞘化的轴突周围并识别之； （#） 少突 少突胶质细胞 胶质细胞的突起粘附到轴突上； （)） 的突起缠绕在神经元轴突周围 。在第一阶段， 多突 万 方数据 起的前胶质细胞沿未来白质的纤维束定居下来， 并
!
国家 “ ’B) ” 项目资助课题 （ #$$)+9%!%)$# ）
・ @.・
生理科学进展 ’..@ 年第 *- 卷第 ( 期
长因子 （ !"#$%& ） 等其它生长因子， 这些分子通过 与相应受体结合， 影响神经元、 星型胶质细胞甚至少 突胶质细胞自身的发育和存活
［ ’］
胶质细胞大量存在于损伤部位中央， 而在陈旧的损 伤部位少突胶质细胞仅存在于损伤部位的边缘 。 这表明， 随着损伤时间的推移， 成熟的脱髓鞘的少突 胶质细胞从损伤区域逐渐消失。少突胶质细胞从损 伤部位的丢失是一个缓慢的过程， 可能需要几个星 期甚至几个月。最近， I43J5FKL 又分析了 ;C 脱髓 鞘的脊髓样本， 发现随着损伤的延续， >@M %/3G N 的少 突胶质细胞前体群体数量逐渐减少， 产生新胶质细 胞的能力逐渐削弱， 邻近未损伤组织中的少突胶质
［ -］ ［ @］
一些 ;C 病例髓鞘修复的失败可能是由于损伤区域 少突胶质细胞的丢失和少突胶质细胞前体不能增殖 和产生新的少突胶质细胞所致。 （ 二） 创伤性脊髓损伤（ C8,） H 创伤性 C8, 是严 重危害人类的突发性疾病， &O:F 等 （ ’..’ ） 对脊髓挫 伤 ( 天至 ’ 周的成年大鼠脊髓进行组织学研究， 发 现损伤部位中央发生大量少突胶质细胞死亡， 同时 也伴有神经元、 小胶质细胞和星形胶质细胞死亡。 而损伤部位边缘的轴突完整， 少突胶质细胞数量无 明显变化， 尽管该处存在可能促进继发性组织损伤 的巨噬细胞、 中性粒细胞和活化的小胶质细胞。因 此推断， 脊髓损伤初期损伤部位中央死亡的少突胶 质细 胞 可 能 是 机 械 损 伤、 缺 血 或 轴 突 变 性 所 致。 C9PE/0 等 （ (77Q ） 的实验表明， 少突胶质细胞的死亡 高峰是损伤后 R 天， 这些少突胶质细胞的丢失导致 损伤发生时幸存下来的轴突脱髓鞘。进一步研究表 明， 在少突胶质细胞凋亡的同一区域存在活化状态 的小胶质细胞， 且发现凋亡的少突胶质细胞和小胶 质细胞的突起有明显的接触， 提示小胶质细胞的激 活可能是少突胶质细胞凋亡的重要机制之一。 创伤性脊髓损伤中的少突胶质细胞的凋亡可能
［ 5］
("J 或 ("J 、 O6NJ 共移植三个月后的病鼠表现为髓
［ 6N ］ 鞘化明显增加， 有几近正常的髓鞘质 。
动物实验为我们带来了少突胶质细胞移植治疗 脱髓鞘疾病的希望， 但应该指出， 体内髓鞘化过程还 涉及损伤部位的微环境， 如细胞外基质、 细胞8细胞 间的作用、 抑制因子的抑制作用等一系列问题， 因此 需要考虑诸多复杂因素对移植效果的影响。此外， 由于技术条件和伦理学的限制， 迄今为止， 该领域的 研究工作绝大多数都在动物模型上进行。因此， 摸 索出少突胶质细胞移植治疗的最佳方案并用于人类 的临床治疗还有很长的路要走， 但有理由相信， 随着 研究的逐步深入， 少突胶质细胞移植将有望成为一 种新的治疗手段， 造福于人类。 参 考 文 献