第12章 合成抗菌药及抗病毒药

吡哌酸
一、喹诺酮类概述
（3）第三代，母核大多属于喹啉羧酸类，结构特点是7位 引入哌嗪基，6位引入氟原子，是目前临床最常用药物。
O F N HN N C2H5
HN O
COOH
F N N
COOH
诺氟沙星
O F N H3C N O N * CH3 COOH
环丙沙星
O F H3C HN N F N C2H5 COOH
2 H2N
O O
SO2NHR O RHNO2S N N
RHNO2S
N N
SO2NHR
SO2NHR
一、磺胺类药物概述
（二）基本结构与主要性质 • 主要性质：
1．芳伯氨基（ArNH2）的性质
（3）重氮化－偶合反应: 磺胺类药物的芳伯氨基能发生 重氮化--偶合反应生成猩红色或橙红色的沉淀。
NH2
SO2NH
三、代表药物（二）
盐酸环丙沙星
Ciprofloxacin Hydrochloride
O F COOH
.
N HN N
HCl
.
H2O
1、化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌 嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，又名环丙氟哌酸。
O F COOH
盐酸环丙沙星
HN
.
N N
HCl
NaNO2,HCl N OH O CH3
N N
SO2NH
.Cl
N O CH3
OH
N N
SO2NH
N
O
CH3
一、磺胺类药物概述
• 主要性质：
2．磺酰胺基（SO2NH2）的性质
（ 1 ）弱酸性 : 磺酰胺基显弱酸性，其酸性小于 碳酸，故其钠盐溶液易吸收空气中的 CO2而析出 沉淀；其注射液与其它酸性注射液也不宜配伍 使用。
课堂互动：复方SMZ是由哪两种药物配伍组
成的？你能解释两者合用的作用机制与抗菌 效果吗？
答：复方SMZ是由磺胺甲噁唑（SMZ)和甲氧苄氨嘧啶 (TMP)配伍组成的，也称复方新诺明。 复方SMZ中，SMZ是二氢叶酸合成酶抑制剂； TMP 是二氢叶酸还原酶抑制剂，两者合用，双重阻断， 产生协同抗菌作用，效力可提高数倍至十倍，从而 使磺胺类药物由抑菌作用变为具有杀菌作用。
本章学习内容
• 第一节 磺胺类抗菌药及抗菌增效剂 • 第二节 喹诺酮类抗菌药 • 第三节 抗结核病药 • 第四节 抗真菌药 • 第五节 其他类抗菌药
• 第六节 抗病毒药
第一节
磺胺类抗菌药及抗菌增效剂
• 磺胺类药物概述 • 代表药物 • 抗菌增效剂
一、磺胺类药物概述
（一）发展简介
• 定义：磺胺类药物（sulfonamides）是指对氨基苯磺
二、代表药物（一）
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
N H2N SO2NH N
1、化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，简称SD。 2、酸碱两性：既溶于氢氧化钠试液或氨水，又可溶于 稀盐酸试液 。
N
磺胺嘧啶
Leabharlann Baidu
H2N
SO2NH N
3、稳定性与配伍：本品钠盐水溶液易吸收空气中的 CO2而析出磺胺嘧啶沉淀；其钠盐注射剂也不能与维生 素C等酸性药物配伍使用。 4、鉴别：重氮化--偶合反应；成铜盐反应；与生物碱沉 淀试剂（碘—碘化钾试液）反应等均可用于鉴别。 5、作用特点：抗菌谱较广，易渗入脑脊液，是防治流 脑的首选药物。 6、衍生物作用：本品与硝酸银溶液反应生成磺胺嘧啶 银，具有抗菌作用和收敛作用，特别对铜绿假单胞菌 有 抑制作用，临床用于治疗烧伤、烫伤创面的抗感染。
三、代表药物（三）
氧氟沙星
F N H3C N O N CH3
Ofloxacin
O COOH
1、化学名：（±）-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基1-哌嗪基）-7-氧代-7H -吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪6-羧酸，又名氟嗪酸。
O F COOH N O CH3
氧氟沙星
N N H2 SO 2N Na N
C O2
NH2 S O2 N H
N
N
一、磺胺类药物概述
• 主要性质：
2．磺酰胺基（SO2NH2）的性质
（ 2 ）与金属离子成盐反应 : 磺酰胺基上的氢原 子比较活泼，可被金属离子（如银、铜、钴等） 取代，生成有颜色的金属盐。
2 H2N
SO2NHR
CuSO4 NaOH
R3 R4
6
R2 X
7 5 8
O
4 1 3 2
COOH
X R5
N R1
其中 X=C 或 N
一、喹诺酮类概述
• 发展概况：大致经历了四代
（1）第一代，母核属于萘啶羧酸类。
O COOH H3C N N C2H5
萘啶酸
（2）第二代，母核属于吡啶并嘧啶羧酸类，结构特点是7 O 位引入哌嗪基。
N N HN N N C2H5 COOH
• 基本结构：
H2N
SO2NHR
芳伯氨基
磺酰胺基
一、磺胺类药物概述
（二）基本结构与主要性质 • 主要性质：
1．芳伯氨基（ArNH2）的性质
（1）弱碱性: 碱性较弱。磺胺类药物利用此性质虽可溶 于盐酸中，但一般不能形成稳定的盐酸盐。 （2）还原性: 磺胺类药物遇光易氧化变色，碱性条件和 重金属离子作用可加速其氧化，氧化产物多为偶氮化合 物及氧化偶氮化合物。
第二节
• 概述 • 作用机制和构效关系 • 代表药物 • 知识链接
喹诺酮类抗菌药
一、喹诺酮类概述
• 定义：喹诺酮类抗菌药（quinolone
antimicrobial agents）是指一类具有1，4-二氢 -4-氧代喹啉-3-羧酸母核或类似结构的合成抗菌 药的统称，曾称吡酮酸类抗菌药。
• 结构通式：
3、鉴别：重氮化--偶合反应；成铜盐反应；与生物碱 沉淀试剂（碘—碘化钾试液）反应等均可用于鉴别。 4、作用特点：口服易吸收，半衰期较长(tl／2为6～12 小时)，体内乙酰化率较高。临床主要用于治疗尿路感 染，外伤及软组织感染，呼吸道感染等。 5、复方制剂应用：本品常与甲氧苄胺嘧啶按5:1比例 配伍合用，称为复方新诺明，其作用增强数十倍，是 目前应用较广的磺胺类药物。
二、作用机制和构效关系
• 构效关系：
R3为氟原子，抗菌活性 提高5～100倍。 R2为氨基或甲基取代时， 抗革兰阴性菌活性增强， 但也可能使毒性增加。 3位羧基和4位酮基是其 抗菌必需结构。若被取 代则活性丧失 。
R2 R3 R4
6 5 8
O
4 1 3 2
COOH
2位若引入取代基使其 活性减弱或消失。
甲氧苄胺嘧啶
抑制 二氢叶酸还原酶
二氢叶酸
四氢叶酸
一、磺胺类药物概述
（三）作用机制与构效关系
• 构效关系：
H2N
SO2NHR
（1）对氨基苯磺酰胺是抗菌必要结构，即芳伯氨基与磺酰氨基在苯环 上必须处于对位，邻位及间位异构体均无抗菌作用。 （2）苯环被其它环代替或在苯环其它位置上引入基团，均使其抑菌作 用降低或完全失去。 （3）磺酰氨基氮原子单取代物都可使抑菌作用增强，双取代物一般均 丧失活性。而且取代基一般多为杂环较好，常见杂环为嘧啶、噻唑、 异噁唑等。 （4）芳伯氨基游离时活性好，如被取代，必须是在体内能被水解或还 原为氨基时才有效，否则无效。
H2N
SO2NR Cu
H2N
SO2NR
一、磺胺类药物概述
（三）作用机制与构效关系
• 作用机制：
关于磺胺类药物的作用机制，现在公认的是WoodFields 等人提出的代谢拮抗学说。该学说认为 磺胺类药物是通过抑制细菌二氢叶酸合成酶而 起到抗菌作用的。
磺胺类药物 PABA 二氢蝶啶焦磷酸酯 谷氨酸
抑制 二氢叶酸合成酶
.
H2O
2、稳定性：遇光色渐变深，强光照射12小时即可分解 (产物分别为哌嗪分解物和脱羧产物）。 3、鉴别：有叔胺结构，与丙二酸－醋酐试剂反应显红 棕色 。 4、作用特点：抗菌谱广，抗菌作用强于其他同类药物 及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素，临床应用广泛。 5、药代特点：口服生物利用度为38%～60%，血药浓 度低，静脉滴注后组织分布良好。
酰胺（简称磺胺，SN）及其衍生物的统称。
• 常用药物结构：
N
H2N
SO2NH2
H2N
SO2NHCOCH3
H2N
SO2NH N
磺 胺,SN
磺胺醋酰,SA
HOOC
磺胺嘧啶,SD
H2N
SO2NH N O CH3
HO
N N
SO2NH N
磺胺甲噁唑,SMZ
柳氮磺吡啶
一、磺胺类药物概述
（二）基本结构与主要性质
R4为哌嗪环或取代哌嗪 环时则抗革兰阳性菌活性 明显增强。
7
N R1
R5
8位引入取代基使其对紫外 线稳定性增加，光毒性减 小。
R1对抗菌活性贡献很 大。常见为乙基、环 丙基等最佳。
三、代表药物（一）
诺氟沙星 Norfloxacin
O F N HN N C2H5 COOH
1、化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基） -3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。
H3C
N N
2、稳定性：遇光色渐变深，具有类似诺氟沙星、环丙 沙星的分解产物。 3、鉴别：有叔胺结构，与丙二酸－醋酐试剂反应显红 棕色 。 4、作用特点：抗菌谱广，抗菌作用强，临床上主要用 敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系 统感染、皮肤软组织感染及肠道感染等。 5、旋光与药用关系：本品为外消旋体。其左旋体为左 氧氟沙星，理化性质相似，作用是其2倍 ，抗铜绿假单 胞菌是喹诺酮类中最强者。
O F COOH N C2H5
诺氟沙星
HN
N
2、稳定性：在室温、干燥条件下较稳定，但光照可致 7位哌嗪环分解，色渐变深。宜密闭遮光保存。 3、鉴别：有叔胺结构，与丙二酸－醋酐试剂反应显红 棕色 。 4、用途：主要用于敏感菌所致泌尿道、肠道、妇科、 外科和皮肤科等感染性疾病。 5、药代特点：口服吸收迅速，生物利用度偏低（35%～ 45%），几乎不代谢，绝大部分以原型经肾排泄。
三、抗菌增效剂
甲氧苄胺嘧啶
H3CO N H3CO H3CO CH2 N H2N NH2
Trimethoprim
1、化学名：2,4-二氨基-5-[（3,4,5-三甲氧基苯基）甲 基]嘧啶，又名甲氧苄啶，简称TMP。
H3CO
甲氧苄氨嘧啶
N H3CO H3CO CH2 N H2N NH2
2、鉴别：加入80%的乙醇中温热溶解后，与稀硫酸、 碘—碘化钾试液反应生成棕褐色沉淀。 3、药代特点：口服吸收完全迅速，组织分布良好；仅有 10%～20%药物在肝中代谢，大部分以原药经肾排泄。其 抗菌谱和磺胺类药物相似，因易产生耐药性，很少单独 使用。 4、应用：为抗菌药，又称磺胺增效剂，也称广谱增效剂。 不仅与磺胺甲噁唑和磺胺嘧啶合用，也可与多种抗生素 如与庆大霉素和四环素等合用增强其抗菌活性。
三、抗菌增效剂
抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能增 强其抗菌活性的药物。目前临床常用的抗菌增效 剂按增效机制不同可分为三类：①本身具有抗菌 活性，与其它抗菌药合用使之抗菌活性增强的， 如甲氧苄胺嘧啶；②本身抗菌活性较弱，与其它 抗菌药合用使之抗菌活性增强的，如棒酸；③本 身不具有抗菌活性，与其它抗菌药合用时通过影 响其代谢并使之抗菌活性增强的，如丙磺舒。
二、代表药物（二）
磺胺甲基异噁唑
H2N
Sulfamethoxazole
SO2NH N O CH3
1、化学名：N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰 胺，又名磺胺甲噁唑、新诺明，简称SMZ。 2、酸碱两性：既溶于氢氧化钠试液或氨水，又可溶于 稀盐酸试液 。
磺胺甲噁唑
H2N
SO2NH N O CH3
第十二章 合成抗菌药及抗病毒药
学习目标
• 1．写出诺氟沙星、盐酸环丙沙星、（左）氧氟沙星；磺胺嘧啶、 磺胺甲噁唑、甲氧苄啶；对氨基水杨酸钠、异烟肼、盐酸乙胺丁醇； 硝酸益康唑、酮康唑、氟康唑；呋喃妥因、甲硝唑；盐酸金刚烷胺、 利巴韦林、齐多夫定及阿昔洛韦等代表药物的化学结构和化学名。 • 2．识别依诺沙星、洛美沙星、吡嗪酰胺、克霉唑、咪康唑、伊曲 康唑、萘替芬、特比萘芬、盐酸小檗碱、替硝唑、金刚乙胺、拉米 夫定、伐昔洛韦、膦甲酸钠、奈韦拉平、沙奎那韦等常用药物的化 学结构或结构特点。 • 3．认识各类药物的所属类别和临床用途。 • 4．应用药物的理化性质，解决该药物的调配、制剂、分析检测、 贮存保管等问题。 • 5．知道喹诺酮类药物、磺胺类药物及唑类抗真菌药的构效关系。
（左）氧氟沙星
洛美沙星
一、喹诺酮类概述
（4）第四代，母核大多属于喹啉羧酸类，结构特点是7位 引入哌嗪基或其他环，6位引入氟原子，8位有含氧等基 团。
O F H3C HN N OCH3 N COOH
O F H2N O N CH3 COOH
加替沙星
帕珠沙星
二、作用机制和构效关系
• 作用机制：
喹诺酮抗菌药是通过选择性抑制细菌 DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV而起抗菌作用的。 研究表明，细菌DNA旋转酶决定细菌的 复制、转录等；而拓扑异构酶IV则是在细菌细胞 壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键作用。 因此，喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，协同 阻止细菌的复制，最后致其死亡。