液体制剂

混悬剂中亚稳定型溶解→转变为稳定型→稳定型长大结块→ 改变混悬剂生物利用度
防止晶型转变措施：加助悬剂或某些表面活性剂
液体 药剂
（四）微粒间的相互作用力
斥力＋范德华引力 两种力均为微粒间距离r的函数，以位能V表示。
总VT= VA + VR
液体 药剂
拆力最大－非絮凝状态
不稳定 状态
最佳－絮凝状态 次级最低能量点
附加剂 1、防腐剂 重要性：染菌限量检查－1ml液体制剂含菌量不得超 过100个，真菌数和酵母菌数不得超过100个。
防腐措施：制剂加入防腐剂、生产具备GMP，使用 过程需注意。
微生物的生长条件：养分、温度、pH。
杀菌百度文库和抑菌剂
防腐机理：杀灭微生物繁殖体(蛋白变性、表面活性 液体使其细胞膜通透性增加)、使芽孢不能发育而死亡。
液体 药剂
3、着色剂
改善制剂外观、区分制剂浓度与用法等
天然色素：无毒植物性和矿物性色素 人工色素：含有毒物质，价格低廉、色彩鲜艳，
用量不宜过多。
液体 药剂
Ⅱ、增加溶解度的方法
溶解度 solubility：在一定温度 (气体在一定压力)下， 药物在一定量溶剂中溶解的最大量。
影响溶解度的因素：
液体 药剂
液体 药剂
乳剂 Emulsions
一、基本概念
1、定义：乳剂指一种或几种液体（分散相，内相）以小 液珠的形式，在表面活性剂的作用下分散在另一种不相互 容的液体（分散介质，外相）中所形成的分散体系。
乳剂液滴大小在0.1～10um之间，乳白色不透明，乳剂 可以口服、外用、肌注、静注，可以制备成为注射剂、栓 剂、软膏剂、气雾剂等
斥力
粒子间距
强烈吸引－结饼状态 初级最低能量点
引力
液体 药剂
故要制成稳定的混悬剂，以体系中能量处于吸 引力不太大的次级最低能量点S点附近最好。
处方手段：应用絮凝剂和反絮凝剂
絮凝与非絮凝特征比较： 絮凝混悬剂沉降体积大，振摇后可重新分散。
絮凝（flocculation)：降低微粒的ξ电位，减小微粒间的斥力，使形 成疏松的絮状聚集体的过程。稳定的混悬剂ξ电位：20～25mv
5、加入增溶剂(solubilizing agent)：表面活性剂
的增溶作用。
使用时注意：药物的性质
增溶剂的种类
加入的顺序
液体
表面活性剂的用量
药剂
液体制剂剂型选择
高分子溶液剂 可溶性大分子药物 胶体溶液型 不溶性大分子药物
大分子药物
混悬剂
不溶性固体药物 药物
不溶性液体药物
可溶性药物 溶液型
溶胶剂 乳剂
液体 药剂
2 沉降容积比（sedimentation rate) F=V/V0=H/H0
3 重新分散实验 100ml量筒，20rpm旋转，应重新均匀分散
液体 药剂
4 絮凝度 flocculation value 比较混悬剂絮凝程度 β＝F/F∞ β：由絮凝所引起的沉降容积的增加倍数。 F: 絮凝混悬剂的沉降容积比 F∞: 去絮凝混悬剂的沉降容积比 β越大，絮凝效果越好。
2）苯甲酸(钠)Benzoic Acid & Sodium Benzoate：溶 解度大(0.29％)，酸性环境中防腐效果好，用量0.03～
液体0.1％(pH超过5时用量应大于5％)。 药剂
3）山梨酸Sorbic Acid：光氧气水中均不稳定， 应与苯酚或没食子酸合用(增加其稳定性)，适用 pH值为4。
液体 药剂
极性溶剂
半极性溶剂
非极性溶剂
液体 药剂
水：无机盐、有机药物、生物碱盐甙类、糖类、蛋白 质等－使用蒸馏水或注射用水－不稳定 甘油：口服或外用，能与水、乙醇、丙二醇等互溶， 外用居多，具有保湿、矫味、防腐的功能 二甲亚砜：溶解范围广，能与水、乙醇、丙二醇、甘 油等互溶，有透皮作用
乙醇：能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。 易燃易挥发、且有生理活性 丙二醇：粘度低，溶解很多有机药物、可口服和肌注、 有促渗作用，可延缓药物水解，增加稳定性。
液体 药剂
三、物理稳定性
（一）微粒的沉降 （二）微粒的成长 （三）晶型转变 （四）微粒间的斥力和范德华引力
液体 药剂
（一）微粒的沉降速度
沉降原因：微粒密度大，重力作用
Stokes定律：理想状态下沉降速度V(cm/s)
r：微粒半径（cm)
1-2：药物微粒和介质密度差(g/ml) ：分散介质黏度(g/cm·s)
液体 药剂
混悬剂 Suspensions
混悬剂：难溶性固体药物以微粒状态分散在介质中形成的非 均匀的液体制剂→微粒大小0.5～10um
干混悬剂：按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成颗粒或粉 末状制剂，临用时加水即迅速分散成混悬剂→可有效解决混 悬剂在保存过程中的稳定性问题
液体热力学不稳定的粗分散体系 药剂
液体制剂
Learning Objectives
掌握：1、液体制剂含义、分类应用和特点 2、增加药物溶解度的方法
熟悉：混悬剂和乳剂的处方、制备和稳定性
了解：溶液、胶体型液体制剂的制备方法
液体 药剂
Ⅰ、概述
定义：药物分散在适宜的介质中制备而成的液体状态的制 剂。
优点： 1）分散度大、易吸收、起效快，生物利用度高
2）给药途径广，可口服、外用和注射给药
3）便于分剂量，适于儿童与老年患者
缺点： 1）稳定性差
液体 药剂
2）分剂量准确性差 3）不便于携带、贮存和运输
分类
均相液体制剂
溶液剂 高分子溶液剂
溶胶剂
非均相液体制剂 混悬剂
液体
乳剂
药剂
溶剂与附加剂
良溶剂：
对药物具有很好的溶解或分散作用； 化学惰性 毒性和刺激性小、无异味
极性：药物与溶剂的剂型秉承相似相容原理；晶格引力
温度：LnX=(△H/R)(1/TF-1/T) →LnX∝-1/T 晶型：稳定性溶解度小，亚稳型溶解度大
粒子：微粉化
液体 药剂
加入第三种物质：同离子效应，加入表面活性剂等
重
增加药物溶解度的方法 点
1、制成可溶性盐类：难溶性弱酸或弱碱性药物
生物碱、可卡因、奎宁、普鲁卡因→加酸 苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸→加碱
制备方法
（一）分散法
将固体药物粉碎成符合混悬微粒分散度要求后，再混悬 于分散介质中
炉甘石洗剂 复方硫磺洗剂
液体 药剂
二）凝聚法
用物理的或化学的方法使分子或离子状的药物凝聚成不溶性的药物微粒
1、化学凝聚法 两种或两种以上化合物经化学反应生成不溶性的药物悬浮于液体中制
成混悬剂。 为使生成的颗粒细微均匀，化学反应要在释溶液中进行，并急速搅拌
液体 注射液的助悬剂。 药剂2 六偏磷酸钠：柠檬酸钠（1：0.8～1.2）
（二）微粒的增长
混悬液中同种微粒的大小微粒共存 小微粒溶解度大 粒径r～溶解度s关系：Ostwald Freundlich方程
σ：两相界面张力 液体M：分子量 药剂
分析：
r小和 r大相差越大，S小、 S大 相差就越大，结果小颗粒越变 越小，大颗粒越变越大，沉降速度加快，稳定性下降。
→可溶性盐
2、引入亲水基团： VB2 → VB2 -磷酸酯钠
VK3 → VK3 –亚硫酸氢钠
3、形成络和物或复合物(加入助溶剂)：
液体
I2+KI →KI3 咖啡因＋苯甲酸钠→分子复合物
药剂
茶碱＋乙二胺→氨茶碱
4、使用潜溶剂(cosolvent)：乙醇、甘油、丙二醇
、PEG等单一或几种与水组成混合溶剂系统
液体 药剂
常用的絮凝剂和反絮凝剂: 枸橼酸盐，酒石酸盐，磷酸盐，AlCl3等， 同一电解质应用量不同可作絮凝剂和反絮凝剂。
液体 药剂
加入润湿剂
使疏水性药物具有较好的固—液二相结合状态 疏水性药物（如硫磺）不易被水润湿，且表面吸附有空气 加入润湿剂，吸附于微粒表面，增加亲水性和分散效果 常用：Tween类、Span类、Poloxamer
药剂
分类：
1、酸碱及其盐类：苯酚、甲醛、苯甲酸(盐)、硼 酸(盐)、山梨酸(盐)等。
2、中性化合物：苯甲醇、三氯叔丁醇、氯仿、挥 发油等。
3、汞类化合物：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸汞等。 4、季胺类：度米芬等。
液体 药剂
常用防腐剂
1）羟苯烷基酯类or尼泊金类 Parabens：性质稳定、酸 碱中均可使用(但酸性溶液中防腐作用强，碱性中酚羟基 解离而降低)，常用甲、乙、丁酯，配合使用，浓度0.01 ～0.25％；使用注意点－与Tween、PEG络和而增加溶 解度遇铁变色，塑料能吸附本品。
条件:
①难溶性药物制备液体制列； ②制成水溶液后不稳定的药物 ③味道不适的药物: 服用氯霉素溶液剂易恶心呕吐，可将其
衍生为不溶性药物后制成混悬剂 ④ 两种溶液混合使得药物溶解度降低而析出固体 ⑤为产生缓释作用
毒药不宜制成混悬剂:混悬剂中药物分散不均匀， 液剂体 量不易准确
药剂
质量要求:
混悬剂除符合一般液体制剂的要求外，颗粒应细 腻均匀，颗粒大小应符合该剂型的要求；混悬剂 微粒沉降应缓慢，沉降后不块，经振摇应能迅速 均匀分散，以保证能准确的分取剂量；投药时需 加贴“用前振摇”或“服前摇匀”的标签
小颗粒会填在大颗粒的空隙之间，底层微粒受上层微粒压力 而被压紧，从而结成饼块，难以再分散。 →混悬剂中颗粒大小要均匀，才有利于提高混悬剂的稳定性 。
液体 解决方法：提高固体颗粒的均匀度/加入抑晶剂
药剂
（三）晶型转变
氯霉素、黄体酮 稳定型 亚稳定型
多晶型现象 只有一种 溶解度小，体内吸收慢 溶解度大，体内吸收快，可转化为稳定型
。 如氢氧化铝凝胶，磺胺嘧啶混悬液
液体 药剂
2、物理凝聚法（微粒结晶法）
将药物制成热饱和溶液，在急速搅拌下加到另一个不同性 质的冷溶剂中 通过溶剂的转换作用，使之快速结晶 将结晶微粒混悬于分散介质中。 醋酸氢化泼尼松微粒
液体 药剂
五、混悬剂质量评定
主要考察物理稳定性
1 微粒大小测定 微粒大小及其分布影响混悬剂的质量及稳定性、药效及生 物利用度 显微镜法 库尔特（Coulter）记数法 光散射法
液体 药剂
1/减小粒径 2/调节介质密度，使
1-2减小 3/增加介质粘度
处方手段：１加入助悬剂
❖ 增大介质粘度，降低微粒聚集速度 ❖ 被药物微粒表面吸附，形成保护膜，防止微粒间聚集
或晶型转变 ❖ 或使混悬剂具有触变性，增加稳定性
液体 药剂
助悬剂种类
1 低分子类：甘油、单糖浆 2 纤维素衍生物：CMC-Na，MC，HPMC，PVP 3 树胶类：阿拉伯胶（5～15%）,西黄耆胶（0.5
聚乙二醇：分子量1000以下液体，能溶解水溶性无机 盐和水不溶性有机药物、性质稳定
脂肪油：能溶解多数油溶性药物，易酸败，易与碱性 药物反应。多用作外用制剂与肌注用溶剂 液体石蜡：能溶解生物碱、挥发油等非极性药物，易 氧化，有润肠通便的作用，多作口服制剂与外用搽剂 乙酸乙酯：能溶解挥发油、甾体等油溶性药物，易燃 易挥发，多为外用搽剂
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混悬剂的制备流程
药物粗颗粒 粉碎 加入稳定剂 分散于介质中 混悬剂评价
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物理稳定性 质量控制
粉碎
加液碾磨：1份固体加入0.4~0.6份液体(处方中 所含的液体)
水飞法：适合质重、硬度大的固体。加入适量水 碾磨后加入较大量的水搅拌，稍加静置，倾出碾 细的悬浮微粒上层液体。
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4）苯扎溴铵 Benzalkonium Bromide：新洁尔 灭，阳离子表面活性剂，酸碱中稳定，使用浓度 为0.02~0.2%。
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2、矫味剂 掩盖和麻痹味蕾 Sweet agent：糖浆、甜菊甙、糖精钠、阿司巴 甜(阿司帕坦) Spices flavers：香精和香料(天然和人工合成) 胶浆剂：一定浓度的高分子溶液与甜味剂合用 泡腾剂：产生二氧化碳的酸碱系统与甜味剂和香 精香料合用
反絮凝：絮凝混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态。 炉甘石洗剂中的炉甘石和氧化锌带负电，加入少量AlCl3使电荷部分中和 ，使炉甘石、氧化锌絮凝沉降，防止结块
液体 药剂
反絮凝:
某些有临床特殊要求的混悬剂，其混悬粒子应细腻无絮凝，以免影 响诊断的准确性，为此可加电解质反絮凝。 如硫酸钡胶浆（胃肠道检查用）中含大量固体颗粒，易聚集形成稠 厚糊状物，不易倒出。 加入六偏磷酸钠防止其聚集，并增加其流动性而便于倒出。
～1%） 4 硅皂土 液5体 触变胶
药剂
２触变胶
具有触变性
只用机械力（如振摇）而不加 热，凝胶可变成溶胶，不须冷 却，静置后溶胶变为凝胶。
等温互变 凝胶────── 溶胶
触变性可使混悬剂中颗粒稳定分散于介质中，而不聚集沉降
Examples：
1 2%硬脂酸铝在植物油中形成触变胶，作为油制普鲁卡因苄青霉素