大环内酯类

✓ 酸性条件下易发生苷键的水解
✓ 遇碱其内酯环易破裂
✓ 在体内易被酶分解；
✓ 不论甙键水解、内酯环开环或 脱去酰基都可丧失或降低抗菌 活性
O
O O O
O O O
N O
O
O O
O
麦迪霉素
发展
内酯环或去氧糖分子上 羟基酰化
➢ 性质可显著改变 ✓ 增加对酸碱的稳定性，增 高血药浓度、延长作用时 间，或降低毒性
随大环的原子数目不同，作用方式有区别
一些十四元大环内酯类抗生素，如红霉素，可阻 断肽酰基tRNA的移位
而一些十六元大环内酯类则能抑制肽酰基转移反 应，在核糖体水平抑制细菌蛋白质的合成
红霉素 Erythromycin
Chemical Structure:
来源
红霉素是由红色链丝菌
产生的抗生素，包括
药效
对红霉素敏感的革兰阳性球菌的抗菌活性是克拉 红霉素的2～4倍
对耐红霉素的革兰阳性球菌仍有较高的抗菌活性
erythromycin A、B、C，
erythromycin A为抗菌 O
主要成分， 通常所说的
erythromycin即指
R
OH
OH O
HO O
O
N
O
O
O R'
O
OH
erythromycin A R=OH R'=CH3 erythromycin B R=H R'=CH3 erythromycin C R=OH R'=H
例如红霉素
O
R
OH
OH O
HO O
O
N
O
O
O R'
O
OH
erythromycin A R=OH R'=CH3 erythromycin B R=H R'=CH3 erythromycin C R=OH R'=H
Properties:
1、此类抗生素一般均为无色的 碱性化合物，易溶于有机溶剂
2、可与酸成盐，其盐易溶于水， 化学性质不稳定
大环内酯类抗生素
由链霉菌产生的一类弱碱性抗生 素
结构特征：
✓ 含有一个内酯结构的十四、 十六元大环
✓ 通过内酯环上的-OH和去氧 氨基糖、6-去氧糖缩合成碱 性苷
✓ 此类药物的碱性较弱（pH～ 8），游离碱不溶于水
✓ 其葡萄糖酸盐和乳糖酸盐 的水溶性较大
大环内酯抗生素有三大类药物
✓ 红霉素类（Erythmycins) ✓ 麦迪霉素类（Midecamycins) ✓ 螺旋霉素类（Spiramycins)
第四节 大环内酯类抗生素
Macrolide Antibiotics
要求
1．熟悉大环内酯类抗生素的结构特点、作用机 制。
2．熟悉红霉素的结构、理化性质及用途 3．熟悉罗红霉素、阿齐霉素及泰利霉素的结构
及作用特点。 4．了解红霉素的发展。 5．了解琥乙红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、麦
迪霉素的结构及应用。
O
HO OH
O
O
OH
HO O
O O
N O
O
OH
红霉素
Drug Effects:
对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作 用。与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐 药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性
毒性较低，无严重不良反应。
作用机制：
抑制细菌蛋白质的合成
其作用靶点在细菌核糖体50s亚单位的23s核糖体 RNA（23rRNA）上，与这些蛋白及某种核糖体 蛋白特定的部位结合
erythromycin A，其他
两个组分B和C则被视为
杂质
结构特点：
9位上有1个羰基 红霉内酯环为14个原子的大环
脱氧氨基糖
✓结构中无双键
克拉定糖
✓偶数碳原子上共有六个甲基
Properties:
结构因素：
➢ 多个羟基 ➢ 9位的羰基
酸性条件下不稳定
✓ 易发生分子内的脱水环合
✓ 结构中的C6-OH以及C9上的羰基之间
➢ C9肟还原成胺，进一步成恶嗪环
➢ 如地红霉素
➢ 长效，只需每天给药一次
➢ 将C6-OH和C9 –CO-进行保护
➢ C9肟经贝克曼重排扩环，再还原成胺、N-甲基化
如：阿齐霉素
➢ C8引入F
➢ 如氟红霉素
➢ C6羟基甲基化
➢ 如克拉霉素
✓ 对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等有效
✓ 体内活性比红霉素强2～４倍，毒性低2～12倍，用 量较红霉素小
如:乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin)
双乙酰麦迪霉素（Diacetyl Spiramycin)
红霉素乙酯（Erythromycin
Estolate)
O
O O O
O O O
N O
O
O O
O
麦迪霉素
✓ 原因：
酰基的引入可因空间障碍，阻止内酯环的破裂
或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌 的细胞膜而较好地发挥抗菌作用
O
N
O OO
O
O
O
O
O
O O
O
麦迪霉素
十四元大环内酯类抗生素：
红霉素及其衍生物
十六元大环内酯类抗生素
麦迪霉素
螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 交沙霉素等
O
N
O OO
O
O
O
O
O
O O
O
麦迪霉素
这类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近 似、性质相仿的多种成分
当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各种成分的比例有 明显不同，影响产品的质量
➢ 耐药金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌引起的 感染……首选。
发展（结构改造）
红霉素的缺点 ➢ 水溶性较小，苦味、只能口服半衰期为 1～2h ➢ 在酸中不稳定，易被胃酸破坏，易分解 迅速失去活性
1、增加其在水中的溶解性
✓ 与乳糖醛酸成盐 ✓ 红霉素乳糖醛酸盐
➢ 可供注射使用
O
OH
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OH
HO O
OH O
泰利霉素 Telithromycin
结构特征：
✓C3位无糖基，为酮基的14元大环内酯类半合成抗生素， 又称酮内酯 ✓C11～C12形成环状的氨基甲酸酯
作用特点：没有诱导耐药性。
红霉素结构与十六元大环内酯比较
✓结构特点：没有C3位糖基 ✓作用特点：但仍能保持对细菌的性，且没有14元环 的诱导耐药性
✓ 红霉素碳酸乙酯
✓ 可配制混悬剂供儿童服用
依托红霉素 erythromycin estolate
在酸中较稳定并适于口服
➢ 将C6-OH和C9 –CO-进行保护
➢ C9成肟的衍生物
➢ 如Roxithromycin
O
HO
9 11
OH
OH 6 O
HO O
O
N
O1 O
O
O
OH
➢ 将C6-OH和C9 –CO-进行保护
OH
HO O
OH
O
H
HO O
O
N
O
O
O
O 缩酮
OH
✓ 易被胃酸破坏
水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定， 易被胃酸破坏
O
HO
9 11
OH
O
O1
OH 6 HO
O
O O
N O
O
OH
去氧氨基糖 红霉糖
Drug Effects:
➢ 对G+有很强的抗菌作用，对G-如百日咳杆 菌、淋球菌、脑膜炎球菌亦有效，但对大多 数肠道G-无活性
N O HO O
O
O
O
H OH
HO H H O HO O
HO H
O
红霉素乳糖酸盐 ErOytHhromycin Lactobionate
OH
OH
OH OH
2、增加稳定性
➢ 与硬脂酸成盐
➢ 红霉素硬脂酸盐
➢ 不溶于水，但在酸中较红霉素稳定，适于口服
2、增加稳定性
➢ 制成酯型前药
C5位的氨基糖上2‘位羟基与各种酸成酯 ✓ 琥乙红霉素 ✓ 无味且在胃中稳定，可支持不同的口服剂型，供儿 童和成人用用；