星形胶质细胞在中枢神经系统非感染性炎症与免疫反应中的作用_张伟

·综述·

星形胶质细胞在中枢神经系统非感染性炎症

与免疫反应中的作用

张伟

杨少华

袁芳

DOI ：10.3877/cma．j．issn．1674-0785．2012．23．024作者单位：100050首都医科大学北京市神经外科研究所病理生理

室（张伟、杨少华、袁芳）；北德克萨斯大学健康科学中心药理学与神经科

学系（杨少华）

通讯作者：袁芳，

Email ：florayuan@vip．sina．com 星形胶质细胞是中枢神经系统（central nervous system ，

CNS ）中数量最多且分布最广泛的一种胶质细胞，参与多种生理或病理过程，

主要包括形成和维持血脑屏障、引导神经元发育和参与突触重塑、促进谷氨酸代谢、维持细胞外K +

稳定、产生神经元及

其他胶质细胞所需的营养因子等［1］

。此外，星形胶质细胞在CNS 炎症和免疫反应中的作用越来越受到人们的重视。首先，

星形胶质细胞参与血脑屏障（blood-brain barrier ，BBB ）的形成，这使其成为CNS 细胞中最有位置优势首先感知和抵抗外来异物入侵的“哨兵”。其次，星形胶质细胞表达模式识别受体（pattern

recognition receptor ，PＲＲs ）、人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex ，MHC ）分子和共刺激分子，提示星形胶质细胞在CNS 固有免疫识别和适应性免疫应答激活中发挥作用。最后，星形胶质细胞分泌多种炎性细胞因子和趋化因子，调

节其他细胞功能，

促进或抑制CNS 炎症和免疫反应。虽然目前上述这些作用尚未完全清楚，甚至一些研究结果仍存在争议，但

是由于机体星形胶质细胞数目庞大，单个细胞的微弱变化在体内可能产生显著的影响，所以星形胶质细胞在CNS 炎症和免疫反应中的调控作用是不容忽视的。炎症和免疫反应在多种CNS 非感染性疾病的发生和发展中发挥着关键作用，已有研究发现

星形胶质细胞与这些疾病中炎症免疫反应有关，

为探索这些疾病的治疗靶点提供了新的思路，本文就近些年来该领域的研究

进展进行综述。

一、星形胶质细胞通过影响BBB 的功能参与CNS 炎症和免疫反应

BBB 是位于脑组织和血液之间的一道保护性屏障，由脑毛细血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞血管周足（astrocyte perivascular end-feet ）共同构成，限制某些血源性分子和细胞进入脑组织，

对于维持CNS 稳态非常重要。在多种CNS 疾病中可以观察到BBB 功能障碍及炎性细胞浸润，星形胶质细胞参与BBB 的形成与维持，并通过影响BBB 功能参与CNS 炎症和免疫反应。

一方面，星形胶质细胞可以增加BBB 的通透性，从而有利于CNS 白细胞浸润。最近有研究发现，单独给予IFN-γ（interferon γ）刺激后，BBB 中内皮细胞的屏障作用增强，但是在星形胶质细

胞同时存在的情况下，内皮细胞屏障的增强效应却明显减弱［2］

，提示星形胶质细胞可能在CNS 炎症时BBB 的功能失调中发挥了重要作用。基质金属蛋白激酶（matrix metalloproteinases ，MMP ）是一种降解细胞外基质的酶。研究发现在大鼠星形胶质

细胞培养中，缺氧导致MMP-13的表达和释放增加［3］。并且在体外，这种缺氧条件下星形胶质细胞培养后的培养基可以增加成年大鼠内皮细胞的通透性，而MMP-13中和抗体可以拮抗这一内皮细胞通透性的增加效应［3］

。这提示星形胶质细胞可能通过释放MMP 引起BBB 功能障碍，从而促进脑缺氧时炎症的发生与发展。实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis ，EAE ）是一种CNS 炎性脱髓鞘疾病，是常用的

多发性硬化症（multiple sclerosis ，

MS ）动物模型。水通道蛋白4（Aquaporin-4，AQP4）是CNS 中主要的水通道蛋白，表达于星形

胶质细胞足突细胞膜上，

特别是在BBB 和血脊髓屏障处表达最强。在EAE 中，AQP4表达显著增加，而且与BBB 和血脊髓屏障

通透性升高相一致，提示水通道蛋白的上调可能参与EAE 急性期炎症进展

［4］

。

另一方面，星形胶质细胞在CNS 炎症时可以增强BBB 或血脊髓屏障的屏障功能，有利于限制白细胞入侵和扩散，从而发挥抑制炎症的效应。研究发现在EAE 中，激活的星形胶质细胞形

成瘢痕样血管周围屏障，抑制CNS 白细胞浸润［5］

；给予瘢痕形成星形胶质细胞靶向消融处理的小鼠在EAE 过程中表现出比野

生型小鼠更严重的EAE 临床体征和更强烈的CNS 炎症反应［5］

；这提示星形胶质细胞可能在MS 发病过程中发挥神经保护性抑炎效应。视神经脊髓炎是一种与MS 相似的CNS 炎症性疾病，曾多年被认为是MS 的一种亚型。但是近几年发现视神经脊髓

炎患者的血清中可以检测到自身免疫性AQP4抗体［6］

，并且AQP4抗体水平的高低与视神经脊髓炎患者的临床体征和脊髓

病变的严重程度相一致［7］

。最近有研究发现AQP4特异性T 细胞的激活也参与了视神经脊髓炎的病变过程

［8-9］

。由此可以推测，由于星形胶质细胞足突表达AQP4，所以AQP4特异性抗体或T 细胞可以靶向攻击星形胶质细胞足突，从而可能通过抑制星形胶质细胞形成瘢痕样血管周围屏障而使BBB 或血脊髓屏障通透性增加，加重CNS 炎症性病变。

由此可见，星形胶质细胞对BBB 的影响非常复杂，这些不同可能与疾病的不同阶段和程度有关。炎症早期机体需要炎性细胞和免疫细胞进入CNS 清除异物，所以会增加BBB 的通透性，而随着疾病的进展，大量浸润的炎细胞和免疫细胞成为加重病变的因素，机体就会调动限制白细胞入侵的反应。

二、星形胶质细胞表达PＲＲs ，参与CNS 固有免疫应答

机体固有免疫细胞通过表达种系编码的PＲＲs 识别相应病原相关分子模式（pathogen-associated molecule pattern ，PAMPs ）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns ，DAMPs ），激活细胞内信号转导通路，引起各种炎性细胞因子、趋

化因子、

抗菌蛋白及PＲＲ信号通路调控蛋白的产生和释放，调控炎症反应和免疫应答［10］

。目前，已有四种PＲＲs 家族被确定，

包括Toll 样受体（Toll-like receptors ，TLＲs ）、C 型凝集素受体（C-type lectin receptors ，CLＲs ）、维甲酸诱导基因Ⅰ样受体（retinoic