手性药物及其开发与应用_王丹
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应 的
四咪唑 ｔｅｔｒａｍｉｓｏｌｅ 青霉胺
乙胺丁醇
酞胺哌啶酮 （反 应 停 ）
Ｓ－ （ － ） Ｒ－ （ ＋） Ｓ Ｒ ＳＳ ＲＲ Ｓ－ （ ＋） Ｒ 失明 致畸
因此， 有许多手性药物是以外消旋体给药更有利于疾病的
察［Ｊ］．中国肛肠杂志，２００４， ２４（ ７） ： １７． ［６］ Ｇｒｅｅｎ ＪＴ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｃ，Ｍａｒｓｈａｌｌ ＲＷ，ｅｔ ａｌ．Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａ ｔｈｅ－
１ 手性药物
手 性 药 物（ｃｈｉｒａｌ ｄｒｕｇ）是 指 其 分 子 立 体 结 构 和 它 的 镜 像 彼 此 不 能 够 重 合，将 互 为 镜 像 关 系 而 又 不 能 重 合 的 一 对 药 物 结 构 称为对映体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）。对映体各有不同的旋光方向 ： 左 旋 、右 旋 、外 消 旋 ， 分 别 用（－ ）、（＋）、（±）符 号 表 示 。药 物 分 子 的 手 性 标 记 通常采用Ｒ／Ｓ序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类 、环多元醇及 其衍生物的立 体 命 名 ， 也 用Ｄ、Ｌ或 俗 名 表 示［１］。过 去 多 数 化 学 药 品是由等量的左 旋（Ｓ型）和右旋（Ｒ型）两 种 对 映 体 组 成 的 外 消 旋 体， 只含有单一对映体即光学纯度较高的药物， 与外消旋药物 相比， 具有疗效好、不良反应小等特点。
２ 手性药物的作用机制
手 性 是 自 然 界 的 普 遍 特 征 。构 成 自 然 界 物 质 的 一 些 手 性 分 子虽然从原子组成来看是一模一样， 但其空间结构完全不同， 他 们构成了实物和镜像的关系， 也可比喻成左右手的关系， 所以 叫做手性分子［２］。在生命的 产生和演变过程中， 自然界往往对一 种手性有所偏爱， 如自 然 界 存 在 的 糖 为Ｄ– 构 型 ， 氨 基 酸 为Ｌ– 构 型 ， 蛋 白 质 和ＤＮＡ的 螺 旋 构 象 都 是 右 旋 的 。所 以 ， 当 手 性 药 物 、农 药 等 化 合 物 作 用 于 这 个 不 对 称 的 生 物 界 时 ， 两 个 异 构 体 表现出来的生物活性往往是不同的， 甚至是截然相反的： 即一 个异构体对疾病起作用， 而另一个异构体的疗效甚微或不起作 用， 有的甚至还有不良作用。
右 旋 （ ＋）
ｐｉｃｅｎｎａｄｏｌ
左旋（－ ）
二氢吡啶类药
Ｒ（ ＋）
的 Ｂａｙｋ８６４４
Ｓ－ （ － ）
扎考必利（抗精神病） Ｒ
ｚａｃｏｐｒｉｄｅ
Ｓ
利尿 抗利尿 阿片受体激动剂 阿片受体的拮抗剂 钙通道拮抗活性 钙通道强激动作用 ５ＨＴ３ 受体拮抗剂 ５ＨＴ３ 受体激动剂
光具 学有 异不 构良 体反
ｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］． Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｔｈｅｒ，２０００，１４：１４２９． ［７］ 李志晋， 黄纯炽．乌司他丁对溃疡性结肠炎治疗的实验研究［Ｊ］．中国 医师杂志， ２００３， ５（ ３） ： ３４２． ［８］ 张振书， 周殿元．溃疡性结肠炎的内科治疗［Ｊ］．胃肠病学，２００４， ９（ ４） ： ２５１． ［９］ 李长福， 刘江华．溃疡性结肠炎介入治疗的临床观察［Ｊ］．实用全科医
现代医药卫生 ２００７ 年 ２３ 卷第 ６ 期
８３７
手性药物及其开发与应用
王 丹 １， 李 亚 ２ 综述， 何 浪 １ 审校
（ １．成都医学院生化教研室，四川 成都 ６１００８１； ２．沈阳第一制药厂， 辽宁 沈阳 １１１０００）
文章编号： １００９－ ５５１９（ ２００７） ０６－ ０８３７－ ０２
应用酶法不对称合成技术生产手性药物可获得的产物光 学活性纯度高， 产率可达１００％［１０］， 所以该法因更简单， 更具有工 业化价值而成为人们研究热点。总之， 酶作为生 物 催 化 剂 与 化 学催化剂相比具有更多的优点： 它催化条件温和， 一般在接近 中性的水溶液中和室温条件下催化反应； 具有极高的催化效率 和反应速度， 通常可比化学催化的反应 高１ ０１０倍 ； 更 重 要 的 是 ， 酶 催 化 具 有 高 度 的 底 物 、区 域 、位 点 和 立 体 化 学 性 ， 因 此 周 期 短 、成 本 低 、产 率 高 ； 不 良 反 应 少 ， 疗 效 好 ； 技 术 含 量 高 ， 减 少 三 废 排 放 等 。目 前 工 业 用 酶 大 部 分 来 自 微 生 物 ， 少 数 来 自 植 物
度前进。
参考文献：
［１］ 官家乐， 高 原， 高鸿慈．手性药物［Ｊ］．中国医院药学杂志， ２００１， ２１
（７）：４４３．
［２］ 邢其毅．基础有机化学［Ｍ］．北京： 高等教育出版社， １９９４．２１８．
［３］ 华维一， 许国友．药物手性、药理作用与新药开发［Ｊ］．现代应用药学，
１９９３， １０（ ３） ： ４．
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手 性匹配与分子识别而 实现的［３～４］， 也 就 是 在 人 体 内 药 物 通 过 与 具 有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体 中 ， 只 有 一 种 更 适 合 与 受 体 或 活 性 部 位 结 合 。如 果 两 种 立 体 异 构体都能适合受体， 结合将是不太紧密的， 因而药物将会不太 活泼。通常， 一种同分异构体有选择 地结合， 而另一种具有较小 的或无活性。
学， ２００４， ２（ ５） ： ３９０． ［１０］ Ｋｕｍｏｙ Ｍ． Ｎｉｋｏｌｏｗ Ｎ，Ｇｅｏｒｇｉｖｅｙ Ｌ，ｅｔ ａｌ． Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ａｓ ａ
ｐａｒｔ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｌｃｅｒｏｈｉｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｖｕｔｒ－ Ｂｏｌｅｓ， １９９１，３０：７８． ［１１］ 蔡淑玲， 林汗溪． 高压氧治疗溃疡性结肠炎疗效观察［Ｊ］．中国实用 内科杂志， １９９６，１６： ６１９． ［１２］ 高春锦， 杨捷云．实用高压氧学［Ｍ］．北京： 学苑出版社， １９９７．２９８． ［１３］ 王 莉．肿瘤热疗与免疫治疗［Ｊ］．国际肿瘤学杂志，２００６， ３３（５）： ３５７．
［４］ 杜建红， 夏叔泉．药物发展中的外消旋体和对映体［Ｊ］． 国外医药－ 合
成药、生化药、制剂分册（ ｗｏｒｌｄ ｐｈａｒｍａｃｙ） ， １９９４， １５（ ４） ： ２０６．
［５］ 孙万儒．手性化合物和手性药物的酶法合成［Ｊ］．药物生物技术， １９９６，
３（ ４） ： ２３９．
［６］ 李 全， 谢毓云．药物的光学异构体与药效［Ｊ］．中国药物化学杂志，
右旋 ２Ｓ、３Ｒ 左旋 ２Ｒ、３Ｓ ＲＲ ＳＳ Ｒ－ （ － ） Ｓ－ （ ＋） Ｓ Ｒ
镇痛 镇咳 α１ 阻滞 活 性 的 β阻 滞剂 α１ 阻滞 活 性 β受体 阻 滞 剂 抗心率失常 钙拮剂 抗肿瘤
光药 学理 异活 构性 体相
反 的
依托唑林
左旋（－ ）
ｅｔｏｚｏ ｌｉｎｅ
右 旋 （ ＋）
哌西那朵
中图分类号： Ｒ９
文献标识码： Ａ
随着人们对手性药物认识的不断深入， 手性药物的市场逐 年扩大， 手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之 一， 各国政府和各大医药公司、实验室纷纷投 入巨资， 在手性药 物 制 剂 、手 性 原 材 料 和 手 性 中 间 体 等 领 域 进 行 研 究 开 发 ， 抢 占 世 界 手 性 药 物 市 场 。现 就 手 性 药 物 的 作 用 机 理 、种 类 及 其 开 发 与应用作一综述。
３ 手性药物的种类
不同的对映体在人体内的药理， 代谢过程， 毒性和疗效存 在着显著差异［４～７］， 见表１。
表１ 不同异构体在人体内的药理活性差异
分类
药无 理药 活理 性活 很性 低或
药名 氧氟沙星 ｏｆｌｏｘａｃｉｎ 氯霉素 ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ 芬氟拉明 ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ 吲哚美辛 ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ
构型 Ｓ－ （－ ） Ｒ－ （＋） ＲＲ ＳＳ Ｓ－ （＋） Ｒ－ （－ ） Ｓ－ （＋） Ｒ－ （－ ）
药理活性 抗菌消炎 无活性 抗菌 无活性 抑止食欲减肥药 无活性 抗炎 无活性
不良反应
相药 近理 的活 光性 学相 异等 构或 体
丙氧芬 ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ 柳氨苄定 ｌａｂｅｔａｌｏｌ 索他洛尔 ｓｏｔａｌｏｌ 维拉 帕 米（异 搏 定） ｖｅｒａｐａｍｉｌ
的研发的重要性， 并制定了有关条例， 国家科委和国家医药局
在 制 定 “九 五 ”科 技 发 展 规 划 时 ， 还 将 手 性 药 物 合 成 技 术 作 为
“重 大 产 品 产 业 化 和 关 键 技 术 的 研 究 与 开 发 ”项 目 的 主 要 课
题 。因 此 ， 我 国 手 性 药 物 的 研 究 与 开 发 有 望 以 较 高 的 水 平 和 速
４ 手性药物的开发与应用前景
合成手性药物的方法主要有化学合成法和生物合成法两 种［９］。化学合成法是指采用化学控制等手段来获得手性化合物 ， 主 要 有 ： （ １） 不 对 称 合 成 法 ： 就 是 将 不 对 称 因 素 如 手 性 试 剂 、催 化剂等作用于某种底物进行反应， 使之只形成一个对映体的手 性产品； （ ２） 化学拆分法： 将外消旋体转化为非对映体， 由于非 对映体的物理性质不相同， 人们可以将它们分开， 最后再把分 离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物， 即可达到拆 分 的 目 的 。（ ３） 选 择 吸 附 法 ： 利 用 某 种 旋 光 性 物 质 作 为 吸 附 剂 ， 使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体， 从而达到拆分的 目的。另外， 还有动力学拆分法、色普拆分法、物理拆分法 、手性 源 合 成 法 等 。生 物 合 成 法 是 指 利 用 生 物 催 化 剂 进 行 手 性 化 合 物 拆 分 核 不 对 称 合 成 的 方 法 。主 要 有 ： （ １） 天 然 产 物 提 取 法 ： 从 生 物体内分离提取手性化合物是最直接、最原始 的获得手性物的 方 法 。由 于 受 生 物 资 源 和 手 性 物 含 量 的 限 制 ， 此 法 难 以 满 足 人 类对某些有价值的手性物日益增长的需要； （ ２） 酶法拆分外消旋 体： 利用生物酶将外消旋体进行拆分， 得到光学纯的化合物； （ ３） 酶法不对称合成： 利用酶的高度立体选择性，潜手性的底物可 选 择 性 地 转 化 为 光 活 化 合 物 。另 外 ， 还 有 微 生 物 法 、催 化 抗 体 法 、现 代 生 物 技 术 等 方 法 获 得 手 性 药 物 。
映体药物的销售额为３５０亿美元， 而至１９９７年年销售额约增加
到 ４００～６００ 亿 美 元 ， １９９９ 年 世 界 药 品 市 场 有 １／３ 为 手 性 药 物 ，
２０００年 增 加 到４０％， 全 球 销 售 额 达 到１ ３３０亿 美 元 ， 预 计２００８年
达到２ ０００亿美 元。我国的新药审批机构已经注 意 到 手 性 药 物
收稿日期： ２００６－ １１－ １４
８３８
治 疗 ［８］， 如 多 巴 酚 丁 胺 （ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）， 它 的 左 旋 体 为 α受 体 激 动 剂， 对β受体激动作用较轻微， 而右旋体为β受 体激动剂 ， 对α受 体激动作用较轻微。因此， 消旋体 给 药 能 增 加 心 肌 收 缩 力，但 不 加快心率和升高血压； 又如奈必洛尔（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）， 是一种降压药， 其（＋）异 构 体 为β１受 体 阻 滞 剂 ， 而（－ ）异 构 体 能 降 低 外 周 血 管 阻 力， 并对心脏有保护作用， 故外消旋体给药更有利。
现代医药卫生 ２００７ 年 ２３ 卷第 ６ 期
和动物。随着基因工程、蛋白质工程技术的广泛应用， 受资源限
制的植物和动物来源的酶也可通过微生物发酵大规模生产， 使
酶的应用得到广泛拓展。
自从１９９２年美国ＦＤＡ开始要求手性药物以来， 手 性 药 物 在
研发的新药中所占比例逐年 增 加［１１］， 据 市 场 统 计１９９３年 单 一 对
四咪唑 ｔｅｔｒａｍｉｓｏｌｅ 青霉胺
乙胺丁醇
酞胺哌啶酮 （反 应 停 ）
Ｓ－ （ － ） Ｒ－ （ ＋） Ｓ Ｒ ＳＳ ＲＲ Ｓ－ （ ＋） Ｒ 失明 致畸
因此， 有许多手性药物是以外消旋体给药更有利于疾病的
察［Ｊ］．中国肛肠杂志，２００４， ２４（ ７） ： １７． ［６］ Ｇｒｅｅｎ ＪＴ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｃ，Ｍａｒｓｈａｌｌ ＲＷ，ｅｔ ａｌ．Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａ ｔｈｅ－
１ 手性药物
手 性 药 物（ｃｈｉｒａｌ ｄｒｕｇ）是 指 其 分 子 立 体 结 构 和 它 的 镜 像 彼 此 不 能 够 重 合，将 互 为 镜 像 关 系 而 又 不 能 重 合 的 一 对 药 物 结 构 称为对映体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）。对映体各有不同的旋光方向 ： 左 旋 、右 旋 、外 消 旋 ， 分 别 用（－ ）、（＋）、（±）符 号 表 示 。药 物 分 子 的 手 性 标 记 通常采用Ｒ／Ｓ序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类 、环多元醇及 其衍生物的立 体 命 名 ， 也 用Ｄ、Ｌ或 俗 名 表 示［１］。过 去 多 数 化 学 药 品是由等量的左 旋（Ｓ型）和右旋（Ｒ型）两 种 对 映 体 组 成 的 外 消 旋 体， 只含有单一对映体即光学纯度较高的药物， 与外消旋药物 相比， 具有疗效好、不良反应小等特点。
２ 手性药物的作用机制
手 性 是 自 然 界 的 普 遍 特 征 。构 成 自 然 界 物 质 的 一 些 手 性 分 子虽然从原子组成来看是一模一样， 但其空间结构完全不同， 他 们构成了实物和镜像的关系， 也可比喻成左右手的关系， 所以 叫做手性分子［２］。在生命的 产生和演变过程中， 自然界往往对一 种手性有所偏爱， 如自 然 界 存 在 的 糖 为Ｄ– 构 型 ， 氨 基 酸 为Ｌ– 构 型 ， 蛋 白 质 和ＤＮＡ的 螺 旋 构 象 都 是 右 旋 的 。所 以 ， 当 手 性 药 物 、农 药 等 化 合 物 作 用 于 这 个 不 对 称 的 生 物 界 时 ， 两 个 异 构 体 表现出来的生物活性往往是不同的， 甚至是截然相反的： 即一 个异构体对疾病起作用， 而另一个异构体的疗效甚微或不起作 用， 有的甚至还有不良作用。
右 旋 （ ＋）
ｐｉｃｅｎｎａｄｏｌ
左旋（－ ）
二氢吡啶类药
Ｒ（ ＋）
的 Ｂａｙｋ８６４４
Ｓ－ （ － ）
扎考必利（抗精神病） Ｒ
ｚａｃｏｐｒｉｄｅ
Ｓ
利尿 抗利尿 阿片受体激动剂 阿片受体的拮抗剂 钙通道拮抗活性 钙通道强激动作用 ５ＨＴ３ 受体拮抗剂 ５ＨＴ３ 受体激动剂
光具 学有 异不 构良 体反
ｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］． Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｔｈｅｒ，２０００，１４：１４２９． ［７］ 李志晋， 黄纯炽．乌司他丁对溃疡性结肠炎治疗的实验研究［Ｊ］．中国 医师杂志， ２００３， ５（ ３） ： ３４２． ［８］ 张振书， 周殿元．溃疡性结肠炎的内科治疗［Ｊ］．胃肠病学，２００４， ９（ ４） ： ２５１． ［９］ 李长福， 刘江华．溃疡性结肠炎介入治疗的临床观察［Ｊ］．实用全科医
现代医药卫生 ２００７ 年 ２３ 卷第 ６ 期
８３７
手性药物及其开发与应用
王 丹 １， 李 亚 ２ 综述， 何 浪 １ 审校
（ １．成都医学院生化教研室，四川 成都 ６１００８１； ２．沈阳第一制药厂， 辽宁 沈阳 １１１０００）
文章编号： １００９－ ５５１９（ ２００７） ０６－ ０８３７－ ０２
应用酶法不对称合成技术生产手性药物可获得的产物光 学活性纯度高， 产率可达１００％［１０］， 所以该法因更简单， 更具有工 业化价值而成为人们研究热点。总之， 酶作为生 物 催 化 剂 与 化 学催化剂相比具有更多的优点： 它催化条件温和， 一般在接近 中性的水溶液中和室温条件下催化反应； 具有极高的催化效率 和反应速度， 通常可比化学催化的反应 高１ ０１０倍 ； 更 重 要 的 是 ， 酶 催 化 具 有 高 度 的 底 物 、区 域 、位 点 和 立 体 化 学 性 ， 因 此 周 期 短 、成 本 低 、产 率 高 ； 不 良 反 应 少 ， 疗 效 好 ； 技 术 含 量 高 ， 减 少 三 废 排 放 等 。目 前 工 业 用 酶 大 部 分 来 自 微 生 物 ， 少 数 来 自 植 物
度前进。
参考文献：
［１］ 官家乐， 高 原， 高鸿慈．手性药物［Ｊ］．中国医院药学杂志， ２００１， ２１
（７）：４４３．
［２］ 邢其毅．基础有机化学［Ｍ］．北京： 高等教育出版社， １９９４．２１８．
［３］ 华维一， 许国友．药物手性、药理作用与新药开发［Ｊ］．现代应用药学，
１９９３， １０（ ３） ： ４．
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手 性匹配与分子识别而 实现的［３～４］， 也 就 是 在 人 体 内 药 物 通 过 与 具 有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体 中 ， 只 有 一 种 更 适 合 与 受 体 或 活 性 部 位 结 合 。如 果 两 种 立 体 异 构体都能适合受体， 结合将是不太紧密的， 因而药物将会不太 活泼。通常， 一种同分异构体有选择 地结合， 而另一种具有较小 的或无活性。
学， ２００４， ２（ ５） ： ３９０． ［１０］ Ｋｕｍｏｙ Ｍ． Ｎｉｋｏｌｏｗ Ｎ，Ｇｅｏｒｇｉｖｅｙ Ｌ，ｅｔ ａｌ． Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ａｓ ａ
ｐａｒｔ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｌｃｅｒｏｈｉｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｖｕｔｒ－ Ｂｏｌｅｓ， １９９１，３０：７８． ［１１］ 蔡淑玲， 林汗溪． 高压氧治疗溃疡性结肠炎疗效观察［Ｊ］．中国实用 内科杂志， １９９６，１６： ６１９． ［１２］ 高春锦， 杨捷云．实用高压氧学［Ｍ］．北京： 学苑出版社， １９９７．２９８． ［１３］ 王 莉．肿瘤热疗与免疫治疗［Ｊ］．国际肿瘤学杂志，２００６， ３３（５）： ３５７．
［４］ 杜建红， 夏叔泉．药物发展中的外消旋体和对映体［Ｊ］． 国外医药－ 合
成药、生化药、制剂分册（ ｗｏｒｌｄ ｐｈａｒｍａｃｙ） ， １９９４， １５（ ４） ： ２０６．
［５］ 孙万儒．手性化合物和手性药物的酶法合成［Ｊ］．药物生物技术， １９９６，
３（ ４） ： ２３９．
［６］ 李 全， 谢毓云．药物的光学异构体与药效［Ｊ］．中国药物化学杂志，
右旋 ２Ｓ、３Ｒ 左旋 ２Ｒ、３Ｓ ＲＲ ＳＳ Ｒ－ （ － ） Ｓ－ （ ＋） Ｓ Ｒ
镇痛 镇咳 α１ 阻滞 活 性 的 β阻 滞剂 α１ 阻滞 活 性 β受体 阻 滞 剂 抗心率失常 钙拮剂 抗肿瘤
光药 学理 异活 构性 体相
反 的
依托唑林
左旋（－ ）
ｅｔｏｚｏ ｌｉｎｅ
右 旋 （ ＋）
哌西那朵
中图分类号： Ｒ９
文献标识码： Ａ
随着人们对手性药物认识的不断深入， 手性药物的市场逐 年扩大， 手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之 一， 各国政府和各大医药公司、实验室纷纷投 入巨资， 在手性药 物 制 剂 、手 性 原 材 料 和 手 性 中 间 体 等 领 域 进 行 研 究 开 发 ， 抢 占 世 界 手 性 药 物 市 场 。现 就 手 性 药 物 的 作 用 机 理 、种 类 及 其 开 发 与应用作一综述。
３ 手性药物的种类
不同的对映体在人体内的药理， 代谢过程， 毒性和疗效存 在着显著差异［４～７］， 见表１。
表１ 不同异构体在人体内的药理活性差异
分类
药无 理药 活理 性活 很性 低或
药名 氧氟沙星 ｏｆｌｏｘａｃｉｎ 氯霉素 ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ 芬氟拉明 ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ 吲哚美辛 ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ
构型 Ｓ－ （－ ） Ｒ－ （＋） ＲＲ ＳＳ Ｓ－ （＋） Ｒ－ （－ ） Ｓ－ （＋） Ｒ－ （－ ）
药理活性 抗菌消炎 无活性 抗菌 无活性 抑止食欲减肥药 无活性 抗炎 无活性
不良反应
相药 近理 的活 光性 学相 异等 构或 体
丙氧芬 ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ 柳氨苄定 ｌａｂｅｔａｌｏｌ 索他洛尔 ｓｏｔａｌｏｌ 维拉 帕 米（异 搏 定） ｖｅｒａｐａｍｉｌ
的研发的重要性， 并制定了有关条例， 国家科委和国家医药局
在 制 定 “九 五 ”科 技 发 展 规 划 时 ， 还 将 手 性 药 物 合 成 技 术 作 为
“重 大 产 品 产 业 化 和 关 键 技 术 的 研 究 与 开 发 ”项 目 的 主 要 课
题 。因 此 ， 我 国 手 性 药 物 的 研 究 与 开 发 有 望 以 较 高 的 水 平 和 速
４ 手性药物的开发与应用前景
合成手性药物的方法主要有化学合成法和生物合成法两 种［９］。化学合成法是指采用化学控制等手段来获得手性化合物 ， 主 要 有 ： （ １） 不 对 称 合 成 法 ： 就 是 将 不 对 称 因 素 如 手 性 试 剂 、催 化剂等作用于某种底物进行反应， 使之只形成一个对映体的手 性产品； （ ２） 化学拆分法： 将外消旋体转化为非对映体， 由于非 对映体的物理性质不相同， 人们可以将它们分开， 最后再把分 离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物， 即可达到拆 分 的 目 的 。（ ３） 选 择 吸 附 法 ： 利 用 某 种 旋 光 性 物 质 作 为 吸 附 剂 ， 使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体， 从而达到拆分的 目的。另外， 还有动力学拆分法、色普拆分法、物理拆分法 、手性 源 合 成 法 等 。生 物 合 成 法 是 指 利 用 生 物 催 化 剂 进 行 手 性 化 合 物 拆 分 核 不 对 称 合 成 的 方 法 。主 要 有 ： （ １） 天 然 产 物 提 取 法 ： 从 生 物体内分离提取手性化合物是最直接、最原始 的获得手性物的 方 法 。由 于 受 生 物 资 源 和 手 性 物 含 量 的 限 制 ， 此 法 难 以 满 足 人 类对某些有价值的手性物日益增长的需要； （ ２） 酶法拆分外消旋 体： 利用生物酶将外消旋体进行拆分， 得到光学纯的化合物； （ ３） 酶法不对称合成： 利用酶的高度立体选择性，潜手性的底物可 选 择 性 地 转 化 为 光 活 化 合 物 。另 外 ， 还 有 微 生 物 法 、催 化 抗 体 法 、现 代 生 物 技 术 等 方 法 获 得 手 性 药 物 。
映体药物的销售额为３５０亿美元， 而至１９９７年年销售额约增加
到 ４００～６００ 亿 美 元 ， １９９９ 年 世 界 药 品 市 场 有 １／３ 为 手 性 药 物 ，
２０００年 增 加 到４０％， 全 球 销 售 额 达 到１ ３３０亿 美 元 ， 预 计２００８年
达到２ ０００亿美 元。我国的新药审批机构已经注 意 到 手 性 药 物
收稿日期： ２００６－ １１－ １４
８３８
治 疗 ［８］， 如 多 巴 酚 丁 胺 （ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）， 它 的 左 旋 体 为 α受 体 激 动 剂， 对β受体激动作用较轻微， 而右旋体为β受 体激动剂 ， 对α受 体激动作用较轻微。因此， 消旋体 给 药 能 增 加 心 肌 收 缩 力，但 不 加快心率和升高血压； 又如奈必洛尔（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）， 是一种降压药， 其（＋）异 构 体 为β１受 体 阻 滞 剂 ， 而（－ ）异 构 体 能 降 低 外 周 血 管 阻 力， 并对心脏有保护作用， 故外消旋体给药更有利。
现代医药卫生 ２００７ 年 ２３ 卷第 ６ 期
和动物。随着基因工程、蛋白质工程技术的广泛应用， 受资源限
制的植物和动物来源的酶也可通过微生物发酵大规模生产， 使
酶的应用得到广泛拓展。
自从１９９２年美国ＦＤＡ开始要求手性药物以来， 手 性 药 物 在
研发的新药中所占比例逐年 增 加［１１］， 据 市 场 统 计１９９３年 单 一 对