脂类药物

几种植物油和鱼油多不饱和脂肪酸主要分布和含量
EPA
单位：%
DHA
来源 棕榈油 植物 油
ω-6脂肪酸
8.4 0.3
ω-3脂肪酸
C18:2 C20:4 C18:3 C18:4 C20:5 C22:5 C22:6
菜油
花生油 豆油
23.0
29.0 52.0
10.0
1.6 7.4
鳕鱼油
大比目鱼油 鱼油 鲱鱼油 大马哈鱼油 步鱼油
7-脱氢胆固醇经紫外线或阳光照射后，转变成维生 素D3
麦角固醇经紫外线照射后，转化成维生素D2
类固醇与固醇比较，甾体上的氧化程度比较高，含 有两个以上的含氧基团。主要化合物有，胆酸、鹅 去氧胆酸、熊去氧胆酸等。下面是几种胆酸的化学 结构：
7.3 脂类药物的制备
天然脂类是一类非常复杂的混合物，要获得较 纯的脂质，在目前情况下，主要从天然资源中提 取、分离制备，供医药及其他方面的应用，比化 学合成法容易，成本低。
茄尼醇
香兰素
辅酶Q10
三、生物转化法
微生物发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为 生物转化法。来源于生物体的多种脂类药物也可采用 此法生产。如微生物发酵法或烟草细胞培养法生产 CoQ10；用紫草细胞培养法生产紫草素；以花生四烯酸 为原料，用类酯氧化酶-2为前列腺素合成酶的酶原，通 过酶转化合成前列腺素；以牛黄石胆酸为原料，利用 羟化为酶原，生成牛磺熊去氧 胆酸等。
=C6H6(OH)5
萜式脂
在生物体中，存在着由若干个异戊二烯碳架构成的酯类化合 物，由“五碳”整数倍数组成的碳架，有规律的出现在甲基 侧链。如从鲨鱼肝中分离出来的鲨烯，由六个异戊二烯构成 的不饱和脂肪烯烃，分子中的双键全是反式，结构如下：
鲨烯结构式 多萜类
5.6位脱氢就 变成胆固醇
萜 式 脂
固醇/甾醇 ：胆烷（甾）醇 类固醇
磷脂酸（PA）
复合脂
磷脂酰乙醇胺（PE）
甘油磷脂
磷脂 神经鞘磷脂
磷脂酰胆碱（PC） 磷脂酰肌醇（PI）
狭义的卵磷脂仅指PC。各类磷脂的结构图如下图: R1，R2=脂肪酸烷基链 X=H 磷脂酸
+ =CH2CH2N (CH3)3 磷脂酰胆碱 + =CH2CH2N H3
磷脂酰乙醇胺 磷脂酰肌醇
磷脂结构
X
5. 固醇及类固醇，主要有胆固醇、 谷固醇、胆酸和胆汁酸、 蟾毒配基等； 6. 其他，主要有胆红素，人工牛黄，
人工熊胆等。
依据脂类在生物化学上的分类可分为：
1. 单纯脂，简单脂类药物为不包含脂肪酸的脂类，如亚 油酸、亚麻酸、花生四烯酸、甾体化合物（胆固醇，谷 固醇，胆酸，胆汁酸等）前列腺素以及其他如胆红素、 辅酶Q 、人工牛黄等；
十八烷酸/硬脂酸
通式 R-COOH
可用一条锯齿形的碳氢链来表示其构型。
脂肪酸分子中，非极性的碳氢链是“疏水”的，极性基团是 “亲水”的。 由于疏水的碳氢链占有分子体积的绝大部分，因此决定了分子 的脂溶性，在水中不溶解的脂肪酸， 由于分子中极性基团的存在，仍能被 水润湿。 脂肪酸均能溶于乙醚、氯仿、苯及热的乙醇 分子比较小（十六碳以下）的，也能 冷的乙醇中。 中， 溶解于
0.5
1.6 1.4 1.4 2.0
3.9
8.5 0.6 0.5 1.3
0.1
3.5 1.2 0.8 2.1
0.2
1.9 1.8 1.7 4.8
17.2
10.3 7.0 8.2 17.2
1.5
4.9 1.1 2.7 2.2
33.4
15.0 6.5 11.0 9.0
饱 和 脂 肪 酸
十六烷酸/软脂酸
实际上，脂类药物往往是互溶在一起 的，依据脂溶性这一共同特点归为一 大类成为脂类，而不是一个准确的化 学名词。
依据脂类药物的化学结构可分为：
1. 脂肪类，主要有亚油酸，亚麻酸、花生四烯酸等； 2. 磷脂类，主要有卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等； 3. 糖脂类，主要有神经节苷脂；
4. 萜式脂类，主要有鲨烯；
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2. 复合脂，复合脂类包括脂肪酸结合的脂类药物，酰基 甘油（如卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等）磷酸甘油酯类、 鞘脂类、蜡等； 3. 也有将萜类作为一类，称萜式脂，
如多萜类、固醇和类固醇。
7.2 脂类的化学结构和性质 单纯脂
脂肪是脂肪酸的甘油三酯，天然脂肪大多数是混酸甘油酯， 具有不对称结构而存在异构体。
脂类药物的制备有：
•提取法
•化学合成或半合成法
•生物转化法
生活中常见的脂类
一、提取法
根据脂类的种类、理化特性、在细胞中存在的状 态，选择适宜的提取溶剂、工艺路线和操作条件，把 脂类物质提取出来，是工业生产中的主要方法。 在生物体内，有些脂类药物是以游离形式存在的， 如卵磷脂、脑磷脂、亚麻油、花生四烯酸及前列腺素 等。因此通常根据各种成分的溶解性质，采用相应溶 剂系统从生物组织或反应体系中直接 抽提 出粗品，再经过各种分离纯化技 术和 精制方法，得到纯品。
7.1 脂类药物的基本知识
7.2 脂类的化学结构和性质
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7.3 酯类药物的制备
7.4 脂类药物的分离
7.5 几种重要酯类药物的
制备和纯化
7.1 脂类药物的基本知识
脂类物质是广泛存在于生物体中的脂肪及类似脂肪的、 能够被有机溶剂提取出来的化合物，由于分子中的碳氢比例 都较高，能够溶解在乙醚、氯仿、苯等有机溶剂中，不溶于 水。脂类化合物的这种性质，称之为脂溶性，利用这一性质， 将脂类物质用有机溶剂从生物体中提取出来。
自然界中，脂类的形态是以结合形式存在的。 中性和非极性脂类---分子间引力---与其他脂类分子或蛋白质 分子的疏水区相结合；极性脂类---氢键或静电力---与蛋白分 子相结合；脂肪酸类---酯、酰胺、糖苷等方式与多糖分子共 价相结合。
选择提取溶剂时：
a. 疏水结合的脂类，一般用非极性溶剂提取，如乙醚、氯仿， 苯等 b. 与生物膜结合的脂类，要用相对极性较 强的溶剂提取，以断开蛋白质分子与脂 类分子之间的氢键或静电力 c. 共价结合的脂类不能用溶剂直接提取， 要先用酸或碱水解，使脂类分子从复合物中 分裂出来再提取
二、 化学合成或半合成法 来源于生物的某些脂类药物可以用相应有机化合物或 来源于生物体的某些成分为原料，采用化学合成或半 合成法制备。如以胆酸为原料经氧化或还原反应可分 别合成去氢胆酸、鹅去氧胆酸及熊去氧胆酸，三种胆 酸分别与牛磺酸缩合，可获得具有特定药理作用的牛 磺去氢胆酸、牛磺鹅去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸；又 如用香兰素及茄尼醇为原料可合成COQ10，过程为： 先将茄尼醇延长一个异戊烯单位，使 成10个异戊烯重复单位的长链脂肪醇， 另将香兰素经乙酰化、硝化、甲基化、 还原和氧化合成2，3-二甲氧基-5-甲基 -1，4-苯醌。然后将二化合物在ZnCl2或 BF3催化下缩合成氢醌衍生物，经AgO氧 化得CoQ10。
实际操作中，应注意的问题
1.提取温度一般在室温下进行，阻止其氧化与水解反应，如 有必要，可低于室温。提取不稳定的脂类，应尽量避免加 热。对较稳定的酶，可将材料在热乙醇或沸水中浸泡1-2分 钟，使酶失活。 2.提取溶剂要用新鲜蒸馏过的，不含氧化物。提取高度不饱 和的脂类，溶剂中要通入氮气取出空气，操作也应置于氮 气下进行。 3.脂类具有氧化与水解等不稳定性质， 提取物不宜长期保存。如要保存课溶 于新鲜蒸馏的氯仿:甲醇(V/V)=2:1的 溶剂中，于零下十五度到零度保存； 时间较长者（1-2年），必须加入抗 氧化剂，保存于零下四十度。
不饱和脂肪酸组分主要为十八碳烯酸，其中有1个双键的称 为油酸，有2个双键的称为亚油酸，有3个双键的是亚麻酸。 不饱和键超过2个以上的，又称为多不饱和脂肪酸。 多 不 饱 和 脂 肪 酸
w-6 : 亚油酸、γ-亚麻酸及花生四烯酸。 它们都有降低胆固醇的作用 w-3 ：α-亚麻酸、二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯(DHA) 有提高免疫力的作用 有突出的降胆固醇的效果